培美曲塞和铂类联合或不联合贝伐珠单抗一线

肺癌是中国癌症患者死亡的主要原因，也是最常见的癌症类型。近年来抗肿瘤血管生成治疗的理念和药物已用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，目前国际上已将其作为晚期非鳞NSCLC的标准治疗选择之一。本研究探索了培美曲塞和铂类联合贝伐珠单抗用于中国晚期非鳞NSCLC患者的有效性和安全性。

研究背景

肺癌的治疗方案取决于癌症类型、分期、肿瘤大小、肿瘤位置、转移情况和患者的整体健康状况，且肺癌患者的生存率与肿瘤分期密切相关。无驱动基因（如EGFR/ALK/ROS1）突变的NSCLC患者，推荐采用常规化疗组合方案治疗。含铂双药化疗方案是非鳞NSCLC患者的一线治疗选择，但5年生存率为10%~15%，中位总生存期为8~10个月。血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤生长和血管生成的重要因素，针对VEGF途径的治疗干预已成为肿瘤治疗的主要途径之一。贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体，多项研究表明，含铂方案联合贝伐珠单抗可延长晚期非鳞NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。年中国国家食品药品监督管理局（NMPA）批准贝伐珠单抗用于晚期或转移性非鳞NSCLC的一线治疗。本项回顾性研究评估了培美曲塞和铂类联合贝伐珠单抗治疗中国晚期非鳞NSCLC患者的临床结果，特别是贝伐珠单抗在脑转移患者中的疗效。亚组分析了患者接受贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗的临床疗效。

研究方法

这项观察性单中心研究收集了年1月至年3月期间接受一线培美曲塞和铂类联合贝伐珠单抗治疗中国晚期非鳞NSCLC患者的临床数据。纳入标准：①书面知情同意；②年龄≥18岁；③新诊断的局部晚期或转移性非鳞NSCLC；④ECOGPS0~2分；⑤接受培美曲塞和铂类联合贝伐珠单抗一线治疗；⑥依从性良好，完成至少2个周期的治疗；⑦完整的医疗记录。所有患者均接受至少2个周期（21天/周期）的培美曲塞和铂类联合或不联合贝伐珠单抗（7.5mg/kg）治疗，2个周期后评价疗效。如果治疗有效，则继续4~6个周期治疗，维持治疗直到疾病进展。主要研究终点为PFS。

研究结果

患者基线特征：

本研究回顾性分析了例晚期非鳞NSCLC患者的临床数据。其中，培美曲塞和化疗组例，培美曲塞和铂类联合贝伐珠单抗组97例。男性例（62.7%）、女性87例（37.3%）；大部分患者为Ⅳ期；ECOGPS为0~1分。两组患者在年龄、性别、疾病分期、ECOGPS和表皮生长因子受体（EGFR)突变等方面的基线特征无显著性差异。

有效性：

在总人群中，培美曲塞和铂类联合贝伐珠单抗组的中位PFS显著长于培美曲塞和铂类组（10.97vs6.67个月；P=0.）（图1）。

图1PFS分析

同样，培美曲塞和铂类联合贝伐珠单抗组的ORR显著提高（63.92%vs20.74%；OR=7.63；95%CI，3.96~14.67；P＜0.)（表1）。

表1非鳞NSCLC患者接受培美曲塞和铂类联合或不联合贝伐珠单抗治疗后的缓解率

所有亚组分析的结果与总人群数据相似，均显示了培美曲塞和铂类联合贝伐珠单抗组可使患者的PFS获益。在脑转移亚组中，培美曲塞和铂类联合贝伐珠单抗组的中位PFS为9.79个月，而培美曲塞和铂类组的中位PFS为6.21个月（HR=0.；95%CI，0.~1.；P=0.）（图2）。培美曲塞和铂类联合贝伐珠单抗组脑转移患者的颅内缓解率显著改善，ORR更高（66.67%vs22.22%；P=0.）。

图2非鳞NSCLC脑转移患者接受培美曲塞和铂类联合或不联合贝伐珠单抗治疗后的PFS

值得注意的是，在接受诱导治疗后选择接受培美曲塞和铂类联合贝伐珠单抗维持治疗的患者的PFS比仅接受培美曲塞和铂类维持治疗或仅接受培美曲塞和铂类治疗的患者延长最多（中位PFS：10.97vs8.51和4.43个月，P值均＜0.)（图3）。

图3非鳞NSCLC患者不同维持治疗方案的PFS

安全性：

本研究观察了贝伐珠单抗相关严重不良反应，如高血压、胃肠穿孔、动脉和静脉血栓栓塞事件、咯血和出血的发生率，未观察到≥3级或意外不良事件。

讨论

目前以铂类（顺铂/卡铂）为基础的双药化疗方案仍是晚期NSCLC的一线治疗选择，联合化疗药物包括吉西他滨、紫杉醇和培美曲塞。其中，培美曲塞是一种抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。多项研究表明，接受培美曲塞和顺铂治疗的非鳞NSCLC患者较接受吉西他滨和顺铂治疗的患者可获得更高的OS，且培美曲塞和顺铂组安全性更好。因此，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐培美曲塞用于非鳞NSCLC患者。此外，美国FDA已经批准培美曲塞和铂类作为局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗方案，培美曲塞单药方案可作为二线治疗方案。

抗血管生成治疗是抗肿瘤的常用治疗方法。贝伐珠单抗是一种血管内皮生长因子（VEGF）拮抗剂，可抑制VEGF与血管内皮细胞表面受体的结合，减少肿瘤中血管的形成，从而阻止肿瘤进展。此外，许多促血管生成生长因子与高血管通透性相关，据报道，贝伐珠单抗可降低血管对大分子的通透性，增强化疗药物的输送，从而提高化疗疗效。基于这些发现，贝伐珠单抗是目前 被批准用于晚期NSCLC一线治疗的抗血管生成药物。既往PointBreak、AVAiL、SaiL、ARIES和BEYOND等研究已经证明了在晚期NSCLC患者中，含贝伐珠单抗的化疗方案较单纯化疗可获得更高的ORR和PFS。但这些研究未解决以下几个关键问题。首先，这些队列研究使用的化疗方案大多为紫杉醇和铂类，培美曲塞和铂类联合贝伐珠单抗在晚期非鳞NSCLC患者中的有效性需要进一步探讨。其次，这些研究没有纳入脑转移的患者，尽管在临床实践中仅有25%~30%的NSCLC患者存在脑转移，但脑是常见的复发部位。因此，应重视含贝伐珠单抗方案用于非鳞NSCLC脑转移患者的有效性。第三，需要确定 的治疗方案，包括维持治疗药物的选择。第四，贝伐珠单抗在中国晚期非鳞NSCLC合并多种合并症患者中的安全性有待进一步确定。第五，在组织学、基因突变状态、化疗药物敏感性等方面，中国人群与西方人群存在差异。因此，在中国非鳞NSCLC患者中进行了本项临床研究，以评估培美曲塞和铂类联合贝伐珠单抗方案的有效性和安全性。

AVAPERL研究证实，在晚期非鳞NSCLC患者中，一线贝伐珠单抗联合培美曲塞和卡铂诱导治疗后接受贝伐珠单抗联合或不联合培美曲塞治疗，结果显示，贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗组可获得生存获益，本研究与以上结果一致。

综上所述，本研究为中国晚期非鳞NSCLC患者的临床治疗提供了重要的临床依据。研究证明，贝伐珠单抗联合培美曲塞和铂类一线治疗中国晚期非鳞NSCLC患者可显著延长PFS，包括脑转移患者，且患者耐受性良好。此外，贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗被证明是一个有益的生存因素。

LiX,AbbasM,LiY,etal.ComparativeEffectivenessofPemetrexed-platinumDoubletChemotherapyWithorWithoutBevacizumabasFirst-lineTherapyforTreatment-naivePatientsWithAdvancedNonsquamousNon-small-cellLungCancerinChina[J].ClinTher.;41(3):-.

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