目前，奥希替尼已经获批用于EGFR敏感突变患者的一线治疗以及EGFRTKI治疗进展后TM突变阳性患者的治疗。随着奥希替尼的广泛应用，探寻其耐药机制并尝试克服耐药成为新的临床研究热点。近期，医院的陆舜、周箴教授团队在《胸部肿瘤学杂志》(JournalofThoracicOncology)发表个案报道，分享了1例晚期TM合并反式CS突变的肺腺癌患者，接受第一代和第三代EGFRTKI联合治疗后，取得了8个月的无进展生存期（PFS）。
病史简介患者42岁女性，诊断为Ⅳ期肺腺癌，伴脑和骨转移，EGFRexon19del突变，分别接受一线厄洛替尼、二线化疗和三线奥希替尼治疗（图1）。在奥希替尼治疗进展后，分别对组织标本和cfDNA进行基于捕获的靶向测序，检测的EGFRexon19del和CS突变，与TM突变呈反式排列。给予患者吉非替尼（mg/天）联合奥希替尼（80mg/天）治疗，2个月后，因患者对吉非替尼治疗不耐受，换为厄洛替尼（mg/天）联合奥希替尼（80mg/天）治疗。此外，在联合治疗期间同时给予贝伐珠单抗治疗（7.5mg/kg，q3w）。接受联合治疗后，患者的临床症状，如咳嗽、呼吸困难明显缓解，且影像学评价取得部分缓解（PR），同时转为稀的泡沫痰，胸腔积液减少（图2）。
在开始联合治疗4各个月后再次进行液体活检标本检测，仅发现EGFRexon19del突变。几个月后，患者因胸痛和呼吸困难再次返院，胸部CT检查发现肺部病灶增大，且出现新的肺部结节，胸腔积液增多，评估为进展，PFS为8个月（图2）。对胸腔积液和血浆标本再次进行基因检测，再现EGFRCS和TM突变，伴EGFRexon19del。此时CS和TM突变呈顺式排列（图3）。
图1.患者的治疗历程
图2.患者在接受1+3代TKI联合治疗前后的影像学变化
图3.患者在接受1+3代TKI联合治疗前（A）后（B）的的靶向基因测序图显示EGFRTM/CS的共价构型
病例讨论近年来，已经有2个研究团队报道了2例携带EGFRexon19del/TM/CS反式突变的肺腺癌患者，对第一代和第三代EGFRTKI联合治疗敏感。然而，这两个病例分别在接受联合治疗1个月和3个月后再次进展。本研究报道对患者，同样合并EGFRexon19del/TM/CS反式突变，接受第一代和第三代EGFRTKI联合治疗后，显示出持久的疗效，在出现CS/TM顺式突变之前，PFS持续8个月。这一个案报道提示，这类患者可以从第一代和第三代TKI的联合治疗中获得持久且有效的临床获益。EGFRCS可以通过阻断奥希替尼和EGFR位点的结合进而介导耐药，临床前研究和临床证据均提示CS和TM的共价结构关系对临床治疗具有重要指导意义。大多数情况下（98%），CS和TM呈顺式排列，这一结构对一代和三代TKI联合治疗耐药；但也有一些罕见（2%）情况，CS和TM呈反式排列，对联合治疗敏感。因此，明确患者的耐药机制对指导后续治疗策略的选择非常重要。
贝伐珠单抗可以通过改变肿瘤血管的生理功能，增加瘤内药物的摄取，因此，贝伐珠单抗联合EGFRTKI治疗有望改善这一患者的疗效。此外，临床前研究还显示，Brigatinib联合抗EGFR单抗可以克服CS/TM顺式突变，来自Zhao和Wang等的研究也进一步支持Brigatinib在克服CS/TM顺式突变上的价值。因此，对于这类顺式突变的患者，可以考虑接受含Brigatinib的治疗方案，有望克服耐药。
专家点评陆舜主任医师、博士生导师、教授上海医院肿瘤科（上海市肺部肿瘤临床医学中心）主任国际肺癌研究会官方杂志JournalofThoracicOncology副主编TheOncologist杂志编委国务院特殊津贴获得者国家重点项目首席专家中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员希斯科基金会副理事长中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员中国医师协会临床精疗医学专业委员会委员中国抗癌协会姑息治疗委员会委员上海市医学会肿瘤学会主任委员上海市医师协会肿瘤科分会副会长，肿瘤内科规培组长上海市医学会理事上海市抗癌协会理事上海市领军人才上海市优秀学术带头人
随着奥希替尼在临床的广泛应用，克服奥希替尼耐药成为新的临床研究热点。第三代EGFRTKI奥希替尼通过与EGFR位半胱氨酸残基共价结合，发挥抗肿瘤作用；而CS位点突变，将破坏这一结合，从而导致肿瘤对奥希替尼耐药，而第一代EGFRTKI发挥作用并不依赖位点。之前有体外研究证明，EGFRTM和CS突变呈反式存在时，细胞虽然对第三代EGFRTKI耐药，但对第一代和第三代EGFRTKI联合用药敏感，这种联合用药的疗效也在既往的临床个案报道中得到证实。
本研究中，对一例奥希替尼耐药的晚期肺腺癌患者进行组织标本和血浆标本NGS检测，测序结果显示EGFR19del、TM和CS三种突变同时存在，而且TM和CS突变呈反式存在，此种少见结构既往报道较少，给予患者第一代和第三代EGFRTKI联合用药后，患者获得临床获益，且动态血浆监测发现，联合用药后EGFRCS突变消失，进一步证实联合用药的靶点。
有趣的是，随着疾病的发展，CS与TM出现顺式结构，导致联合用药的耐药，疾病再次进展。从这例患者的治疗历程可以看出，治疗过程中动态进行组学或血浆标本检测，有助于我们明确耐药机制，为克服耐药和后续治疗提供重要参考。
此外，不同于第一代EGFRTKI，目前的研究证据提示奥希替尼的耐药机制较为复杂，目前尚未发现非常主流的耐药突变，临床上仍需要进行更多的探索，以期克服耐药。另外值得注意的是，既往的研究提示，EGFRCS和TM的反式结构对第一代TKI+奥希替尼联合用药的敏感期较短，而本研究中，患者取得了较持久的疗效，这可能与同时联合使用贝伐珠单抗相关，这就提示在今后的临床实践和临床试验中仍需要进行更多的探索，以寻找更优的治疗策略。
参考文献ZhouZ,ZhaoY,ShenSP,etal.DurableclinicalresponseoflungadenocarcinomaharboringEGFR19Del/TM/intrans-CSto