ORIENT32研究者邵国良教授信迪利

刚刚结束的欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMOAsia）上，信迪利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼治疗晚期肝细胞癌（HCC）的Ⅲ期ORIENT-32研究结果作为LBA公布，该方案成为全球第一项一线治疗HCC达到阳性结果的PD-1单抗联合抗血管生成治疗方案。ORIENT-32结果应该如何解读？带给我们怎样的临床启示？我医院的邵国良教授进行深入分析。此外，医院的曾晖教授分享一例精彩入组病例，用实例展示该方案的疗效和安全性。

中国科医院(医院)副院长

影像学科带头人主任医师

医学博士博士研究生导师浙江省卫生高层次人才培养对象

中华医学会放射学分会介入专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤影像专业委员会常委

中国医师协会介入医师分会常委

浙江省医学会介入医学分会主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤影像专业委员会主任委员

浙江省抗癌协会肿瘤介入诊疗专业委员会候任主任委员

主持或参与各类省部级课题10余项

主编或参编学术著作12部、发表学术论文50余篇

浙江省中医药科学技术奖1等奖和浙江省医药卫生科技奖2等奖

担任《中华介入放射学杂志电子版》、《肿瘤学》、《介入放射学杂志》、《中国介入影像与治疗学》，《影像诊断与介入放射学》等杂志编委

ORIENT-32研究解析

ORIENT-32研究疗效和安全性数据均优，为晚期肝癌患者带来新希望

邵国良教授：ORIENT-32研究由樊嘉院士牵头，医院也作为一个研究单位参与了这项研究，提供了16例患者。研究结果和预想一致，因为在临床的实际应用中也感觉到研究药物对患者来说疗效较好。ORIENT-32是信迪利单抗和贝伐珠单抗两个药物联合对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的研究，联合组患者的死亡风险较索拉非尼单药组降低43%，因目前试验组大多数患者存活，中位总生存（OS）尚未达到，而索拉非尼的中位OS是10.4个月，联合组显示出OS的显著延长（P＜0.）；两组的中位无进展生存（PFS）分别为4.6个月和2.8个月，联合组使疾病进展风险降低了43.5%。因此，联合组的整体临床获益程度高于索拉非尼组；而且联合方案安全性可接受，没有发现新的安全性信号，3～4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为33.7%，相对比较低。此外，该研究在中国人群中开展，更符合中国的真实世界情况，且安全性和疗效均优，为肝癌患者带生机与希望，是较好的研究方案。

局部治疗史可能是免疫联合靶向治疗的临床获益特征

邵国良教授：经导管动脉化疗栓塞（TACE）在中国得到普遍开展，在亚太和一些欧洲国家使用也比较广泛。中国是肝癌大国，大多数患者处于中晚期，没有手术指征，较多地采用介入治疗；介入治疗在中国有40年的历史，既往回顾性分析和前瞻性对照研究发现，目前TACE是此类患者首选的有效治疗方法。所以基于中国现状，TACE作为中晚期肝癌首选的治疗方法具有独特的地位。对于TACE后进展的患者，通常会积极考虑免疫和靶向治疗或者联合治疗。ORIENT-32研究中行介入治疗的患者比例较高，达到了65%以上，比例高于IMbrave研究（39%）。因为IMbrave研究主要在欧美国家进行，中国有部分患者参加，而ORIENT-32研究主要在中国进行，所以更接近于国内真实世界情况。该研究希望联合最新的靶向和免疫药物为患者带来更多获益。CheckMate、KEYNOTE-等研究显示单用PD-1抑制剂的临床疗效并不太好，而IMbrave为代表的研究显示免疫药物联合贝伐珠单抗可以显著提高疗效。在实践中我们发现，介入治疗后的患者接受联合治疗具有更好的疗效，从理论上讲，介入治疗造成肿瘤缺氧、肿瘤新生血管形成和肿瘤微环境的改变，并造成肿瘤细胞的坏死凋亡，这种情况下将造成肿瘤抗原更多的暴露，使T细胞能够识别继而杀伤肿瘤细胞，理论上是一个联合协同的机制。因此有更多既往行TACE的患者加入研究中取得了很好的疗效，对协同关系是一个比较好的验证。

局部治疗联合免疫和抗血管生成药物有望成为新型治疗模式

邵国良教授：PD-1/PD-L1免疫药物的出现为肝癌患者带来了新的希望，但是单用免疫抑制剂的有效率在15%～20%之间，远未达到我们所希望的效果。这种情况下采用各种方式的联合治疗，包括免疫联合免疫，如CTLA-4抑制剂联合PD-1抑制剂；靶向联合免疫，如“可乐”组合以及我们的贝伐珠单抗和信迪利单抗等，在临床研究中显示出了比较好的效果。帕博利珠单抗联合仑伐替尼在早期入组患者较少时，客观缓解率（ORR）达到50%左右，但随着入组患者人群扩大后，ORR在36%左右（RECIST1.1）。而靶向和免疫治疗联合局部治疗在理论上有很好的基础，临床实践中很多患者也显示出非常好的效果。在ORIENT-32研究中65.8%的患者做过介入治疗，研究结果良好，提示介入治疗起到作用。所以，相信随着药物的不断研发和对不良事件处理能力的提高，TACE、消融、微波、射频、冷冻等局部治疗联合免疫和靶向治疗或有望成为一种颇具优势的新型治疗模式。

病例介绍

医院的曾晖教授分享一例ORIENT-32研究入组病例。

病例点评

中国科医院（医院）介入科，硕士

浙江省医学会介入医学分会青年委员

中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会化疗与免疫治疗专家委员会委员

浙江省数理医学会肿瘤数据智能物理治疗青年委员会委员

国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟肝癌免疫专业委员会委员

参与多项全球多中心临床试验项目，担任CFDA下属CDE临床外聘人员经历，主持卫生厅科研项目3项，参与厅级科研项目5项，参编著作1部，核心期刊发表学术论文10篇。

曾晖教授：患者之前行TACE局部治疗，之后疾病进展，肿瘤也较大较多，并有微小血管的侵犯，多次TACE后复发，局部治疗无效，所以考虑使用系统治疗。患者出现多发病灶后即建议其使用系统治疗，但患者因经济因素及对靶向药物AE的担忧而拒绝，ORIENT-32临床试验开展时患者才同意参加。通过信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗之后，患者出现了RECIST评估标准的部分缓解（PR），而且AE都是1～2级，获益非常明显。

在免疫联合治疗的方案选择方面，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）口服比较方便，但是联合用药涉及PD-1或者PD-L1医院输液时，方便性就不存在了。而贝伐珠单抗也是也是三周一次输液，医院就诊的次数，也比较方便。此外，需要每日口服的小分子TKI，可能AE具有累积效应，使用PD-1抑制剂和贝伐珠单抗的患者，回家后大多仅有乏力，管理较为容易，而小分子药物除了乏力外，还有手足综合征、口腔溃疡、腹泻等AE，较难管理。另外系统治疗依赖于患者的依从性，用药时间需要足够长，小分子TKI可能会因为忘记吃药，或因AE而减量，这些对疗效具有不利影响。而信迪利单抗联合贝伐珠单抗依从性较好，药物暴露时间延长，疗效就会更好。

综合而言，信迪利单抗联合贝伐珠单抗的安全性和有效性都值得期待。相信这个治疗方案很快能够获批适应证并造福更多的患者。

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