编译：齐一凡，陈梓豪，傅睿；
校对：张潮，严红虹，钟文昭
届AATS年会公布了胸外科领域翘首以盼历时12年的JCOG研究。一项外科领域随机对照研究的开展往往需要花费十年以上时间，然而即使历经十年，耗资千万，仍可能以失败告终，比如淋巴结清扫vs采样ACSOGZ，辅助治疗领域BR19，RADIANT,ECOG等。年至今，肺癌外科鼻祖Ginsberg奠定的小于3cm肺癌标准术式肺叶切除术能否撼动？且看日本Asamura教授领衔的这项肺段对比标准肺叶切除的大型多中心非劣随机对照研究——JCOG。
研究设计要点：
非劣设计：目的是证实肺段不差于肺叶，能否证实肺段优于肺叶？
本研究的小肺癌：小于2cm，CTR从大于0.25调整至0.5（JCOG结果发表，定义CTR0.5为影像学浸润和非浸润的界值，也就意味着研究者认为继续纳入CTR0.25的患者入组进行肺叶切除是不符合伦理的，最终0.25CTR0.5的患者占11.2%-13.2%。如果不进行该调整，JCOG两组OS的差异会更大（CTR越小，肺段的优势越大；肿瘤或者CTR越大，肺叶的优势更大）。入组人群中有64例2a期患者，20例3a-4期患者，估计是术中发现胸膜播散或者术后病理才提示N1或纵隔淋巴结转移），也意味着入组患者主要以浸润性癌为主；
主要终点指标是总生存(OS)，次要终点包括术后呼吸功能(6个月、1年)、无复发生存期(RFS)和局部复发率。
研究目的：
对于≤2cm周围型非小细胞肺癌，肺叶切除仍是目前标准手术方式。既往尚无对比肺叶切除术和肺段切除术之间的五年生存率和复发情况的随机临床试验。HisaoAsamura研究团队进行了一项III期临床试验，旨在探讨肺段切除术对比肺叶切除术预后非劣效性，以及对保留术后肺功能方面的优势。
研究方法：
将周围型可疑NSCLC结节(最大肿瘤直径≤2cm，实性成分/肿瘤[CTR]0.5)患者随机分为肺叶切除组和肺段切除组。主要终点是总生存(OS)，次要终点包括术后呼吸功能(6个月、1年)、无复发生存期(RFS)和局部复发率。假设5年OS为90%，肺叶切除术的风险比(HR)的非劣效性界值为1.54(相当于肺段切除术的5年OS为85%)，将统计效能设为80%，检验水准a=0.05（单侧），需入组例患者以证实其非劣效性，拟计划研究入组3年，随访期为5年。
研究结果：
几乎任何一项外科RCT研究入组都会比预期慢，年8月至年10月，共纳入例患者(肺叶切除组，n=；肺段切除组，n=)。其中男性例(53%)，≥70岁患者有例(38%)，腺癌例(88%)，病理IA期例(83%)（7版TNM分期）。肿瘤平均直径1.6cm(0.6~2.0)，CTR=1.0全实性者例(50%)。入组患者的基线临床病理因素均衡。
中位随访时间7.3年，其中肺段切除组5年OS为94.3%，肺叶切除组为91.1%（HR0.,95%CI[0.-0.]，死亡风险下降34%，非劣性检验P0.;优效性检验P0.）。（备注：非劣效性指的是试验组不比对照组差，所以它包含两种可能的情况：试验组优于对照组（具有优效性），或试验组与对照组差不多。当非劣性检验得出统计量95%的可信区间不仅都-Δ(非劣效界值)，而且也0，当这个非劣性检验的p值小于0.05时，统计学意义上就具有优效性的证据，这种情况下可以计算优效性检验的P值）
把性别、吸烟史、结节位置等和CTR等因素纳入考虑的亚组分析均表明肺段切除组OS几乎一边倒的优于肺叶切除组。
JCOG中，肺段切除定义为切除1个肺段或1个肺段加上其相邻肺段，但基底段切除不视为肺段切除。当肿瘤位位于基底段并且难以通过相邻两个肺段达到切除，手术方式可以允许被转换为基底段切除或者肺叶切除，但这两者都不被认为是完成肺段切除。（备注：值得注意的是左下肺叶肺段切除的样本量最小，优势也最不明显）
术后肺功能分析显示，肺段切除术后6个月和1年的FEV1.0ml中位数下降率分别为10.4%和8.5%，明显优于肺叶切除术的13.1%和12.0%(P0.和P0.),同时也意味着肺段切除更多的肺实质保留在术后远期肺功能恢复上有优势。
肺段切除和肺叶切除组的5年无复发生存RFS分别为88.0%和87.9%(HR：0.；95%CI，0.–1.)，两组没有差异。
肺段切除术和肺叶切除术的局部复发率分别为10.5%和5.4%(p=0.)，两组的疾病进展比例分别是12.1%vs.7.9%（P=0.）。而肺叶切除组的远处转移比例相对较高。
无复发存生存(RFS)被定义为从随机到复发或因任何原因死亡的时间，并在患者活着的最后一天进行了审查，没有任何复发的证据。局部复发(Localrecurrenc)是指同侧胸腔肿瘤复发，包括肺或支气管切缘、肺门淋巴结、纵隔淋巴结和恶性胸腔积液。
复发率和复发发生的时间是两个维度的概念，前者仅是总体随访时间内统计量总和，而后者更多是反映了肿瘤自身生物学行为。从统计学的角度理解为什么肺段组的复发转移率比肺叶高，但两组的RFS没有差异这两个指标的差异，率代表是否出现复发结局来统计，即有多少例出现复发，对于复发率这个指标而言，短时间内出现的复发和长时间才出现的复发都是一样的，就是都出现了复发，但是对于RFS来说就是两种截然不同的情况，因为RFS是测量发生复发结局的时间长度，即不仅仅统计有多少人出现了复发，更重要的是对于那些复发的患者，他们从手术到出现复发的时间长度是多少。所以肺段组复发转移率高能说明肺段组发生复发的人数比例高于肺叶组，但是不能据此来说明或者推导两组复发的时间长度也存在同样的差异。（备注：目前三维重建指导下的肺段切除，是否能会降低肺段切除复发率）
两组肺癌相关死亡比例接近，局部复发可以通过二次切除或者放疗等手段控制。而肺叶切除组死亡的83名患者中有52名(63%)死于其他疾病，尤其是第二原发肿瘤，呼吸、心脑血管疾病，而肺段切除组58名死亡患者中仅有27名(47%)死于其他疾病。
研究结论：JCOG/WJOGL是第一个证实肺段切除在OS和肺功能方面显著优于肺叶切除的3期研究。这一结果提示对于T≤2cm，CTR0.5的周围型非小细胞肺癌，肺段切除应成为标准治疗方式。
讨论：
1.为什么肺段局部复发率高，生存期延长？
2.为什么肺段组的复发转移率比肺叶高，但两组的无复发生存-RFS没有差异？
3.为什么同时提供了非劣和优效检验的P值？
4.为什么研究中途把CTR从0.25调整为0.5？
5.为什么左下肺段切除获益较小？为什么没有具体肺段的分层?
6.为什么肺叶切除较肺段切除有更高其它癌症死亡风险？
总结与思考
1.JCOG/WJOGL试验是一项肺段切除术与标准肺叶切除术的头对头比较试验。该试验针对的是实性及CTR＞0.5的实性为主型结节，这种类型传统上的标准是通过肺叶切除来治疗。
2.肺段切除组的局部复发率为10.5%，而肺叶切除组为5.4%(p=0.)，但肺段切除组局部复发的相对高值并没有造成其最终5年RFS和5年OS降低。从两组人群死亡原因的讨论中可以看到，更多肺叶切除的患者因为非原发肺肿瘤因素死亡52(9.4%)，肺段切除患者则是27（4.9%），其中呼吸系统疾病以及脑血管疾病的比例高于肺段切除术，是否说明肺叶切除以更大的肺部创伤及更低的局部复发为代价，并没有带来预期的术后生存率延长，反而造成更多非肿瘤因素死亡？
3.此外具体来看两组人群死亡原因，肺叶组比肺段组整体死亡人数高25例，然而这其中有19例是来源于其它癌症死亡导致，在这样一个随机队列中，到底是因为肺叶切除引起的其它癌肿死亡风险增加，还是概率偏移抑或是其它原因？我们知道早期肺癌较晚期肺癌最大特点在于病人存活时间非常长，在漫长随访过程中难免会存在其它风吹草动导致患者出现各种意外事件，因此往往多会采用lungcancerspecificsurvival（LCSS）作为评估指标，如果研究以LCSS作为评价指标是否最终会是阴性结果？(从统计学上看，这种由于其他原因先出现死亡（如其他肿瘤导致的死亡），导致我们后续已经无法观察到期望的终点（肺癌导致的死亡）的情况，叫存在竞争风险，也就是说“肺癌导致的死亡”和“其他癌导致的死亡”存在了竞争关系。如果考虑到竞争风险后分析本研究两种手术方式和不同原因死亡的关系，那不同的死亡原因被认为是不同的事件时，生存分析终点结局变量就是：存活或失访的删失，肺癌相关死亡，其它原因死亡。要证明排除了其它肿瘤死亡后，本研究OS阳性结果是否会发生改变，可以通过敏感性分析，分别做和不做竞争风险分析，得出两种分析结果后进行对比，如果差异不大表明主要研究终点OS结果稳定。如果做了竞争风险后OS的差异变得不明显或者p没有统计学意见，那要说明和讨论其他原因死亡带来的影响)
4.分析肺叶与肺段切除的5年OS，需要考虑到两组中有部分人群做了术后的辅助治疗（肺叶组50，肺段组35）。肺段切除的局部复发人群高于肺叶切除组，这部分人群的后续治疗比如是否进行了二次手术切除或者放疗、是否存在基因突变等具体信息及治疗措施需要进一步被披露。
备注：要明确关键的一点是这个研究本身设计是非劣，任何统计假设都是基于非劣的基础上得到的包括计算样本量，也就是说这个研究只能说明肺段不劣于肺叶，但是否有足够统计检验效能说明肺段优于肺叶并不清楚。(在统计学上，一般而言非劣效设计要求的最小样本量比优效性设计的还要大，非劣效性试验可以转换为优效性试验，但是这个转化有前提条件，非劣效性研究设计和操作严谨，差异的95%CI都-Δ并且都0，优效性检验P值可以作为独立疗效评价证据）
5.根据前期肺段切除术和肺叶切除术的随机试验数据，结果显示几乎所有术中和术后并发症的术后参数没有差异，除了肺段切除术与更高的漏气可能性有关。再结合这次发布的数据，肺叶切除术术后6个月和1年的FEV1.0ml中位数下降率分别为10.4%和8.5%，明显优于肺叶切除术的13.1%和12.0%(P0.和P0.)，但术后一年的肺功能数据差异并未达到人们所预想中的10%。
6.病理类型：本研究纳入的人群中大多是腺癌，期待更详细的腺癌的病理亚型的数据。腺癌的浸润性程度与预后相关，披露更详细的病理信息会对临床指导意义更大。
7.JCOG研究引导胸外科向更小的手术操作迈进，肺段切除术有望取代肺叶切除或者成为外周型NSCLC小结节的优选手术方式。虽然目前该研究还有一些关键信息尚待发布，但此RCT研究的5年OS仍旧值得肯定。在期待该研究的10年OS中提问：对于外周型实性及亚实性NSCLC，我们是否可以通过采取更小的操作比如楔形切除、SBRT、消融等方式来解决？
8.期待两组N1/N2淋巴结清扫数目和阳性比例的数据公布；是否提及肺段切除组术中切缘阳性的例数和处理；是否不同肺段进行获益分层。
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