免疫疗法免疫疗法已经彻底改变了医学肿瘤学的治疗前景，可有效提高多种实体肿瘤亚型的生存率。尽管如此，仍然有相当一部分癌症患者对免疫治疗反应的持久性不强。然而，目前可用的生物标志物，无法可靠地选择能对免疫疗法产生良好反应的患者，以获得最佳临床效益。最近，研究人员将目标转向了以宿主为基础的因素，以期其作为免疫治疗反应可能的预测因子。多项研究已经证实，良好的菌群和增强免疫治疗反应之间的有一定的相关性。尽管如此，究竟哪种微生物可以提高免疫治疗的应答率，在科学界尚未形成共识1。菌群的活性可通过其代谢谱或代谢产物反映出来，并可以通过质谱技术进行定量评估。通过对代谢组学数据和微生物组分类组成的关联性进行分析，可以有效识别免疫治疗应答者所特有的代谢特征，而这一代谢特征就可以作为癌症免疫治疗反应的预测因子。微生物组是由生活在人类宿主体内的数万亿共生微生物组成的1。研究表明，微生物组可影响免疫反应，有助于调节检查点抑制剂治疗的反应2。目前，还有多项临床试验正在进行中，旨在通过调节微生物组组成，来获得对免疫治疗更有利的反应1。在一项对接受抗PD-1免疫治疗黑色素瘤患者的里程碑式的研究中，Gopalakrishnan等人（）发现，应答者和无应答者的微生物组组成和多样性存在显著差异2。对治疗有持续反应的患者，其粪便微生物组多样性显著较高（p0.01），瘤胃球菌科细菌的丰度也较高2。还有研究者对接受检查点抑制剂治疗的患者，进行了类似的微生物组研究。然而，在不同的研究中，与有效应答反应相关的微生物也不尽相同1,2。另外，研究还发现，微生物群落多样性越低，检查点抑制剂治疗效果就越差（包括在检查点抑制剂开始前使用过抗生素的患者），尽管这些研究发现并不普遍1。微生物代谢产物：SCFA调节微生物组的方法包括：膳食干预、益生元或益生菌、菌群或粪菌移植1。可预见这些技术中的大多数都存在一些问题，因为重现复杂的“最佳微生物群落”会伴随很多困难。粪菌移植等技术的实用性和标准化具有一定的挑战性，并不能说完全没有风险。鉴于这一点，将粪菌移植模式应用到常规临床实践上，可能是不现实的。代谢组学是一个相对较新的医学领域，该领域研究特定生物系统所表达的代谢产物。目前已经开发出几种用于表征特定慢性疾病状态的代谢特征，包括糖尿病、心血管疾病和慢性呼吸系统疾病3。代谢组学可以对包括血清、尿液、粪便、唾液以及肿瘤组织在内的体液进行分析。癌症代谢组学是一个新兴且不断发展的领域。在癌症检查点抑制剂治疗中，代谢组学可以提供微生物-宿主相互作用的洞察数据，使研究者更直观地判断出细菌群落代谢活性是否比菌群确切的分类学组成更重要。肠道中存在的共生微生物，在调节局部免疫、固有免疫和适应性免疫中发挥着重要作用。肠道中的微生物代谢活动，可以介导各种病理系统的免疫反应，包括自身免疫性疾病，如糖尿病、风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘4,5。例如，在新生儿中，特殊的粪便代谢产物与过量促炎代谢物的分泌有关，从而引起CD4-T细胞功能障碍，导致儿童过敏和哮喘4。肠道细菌的关键功能之一是将膳食底物转化为代谢产物，如短链脂肪酸、酚类化合物、N-亚硝基化合物或胆汁酸2。短链脂肪酸（SCFA）被认为是调控T细胞稳态的关键代谢物6（见图1）。SCFA能够根据免疫条件的不同（包括关键性细胞因子的存在或缺失），调控T细胞分化为效应T细胞或调节T细胞（Treg）6。检查点抑制剂的疗效，受内分泌、代谢和环境条件的影响。T效应细胞存在一个理想的平衡状态：肿瘤微环境中需要调节T细胞来增强检查点抑制剂治疗的效果5。但是，调节T细胞在肿瘤微环境中的免疫抑制活性，被认为是对癌症免疫治疗结果有害的5。鉴于此，有人提出“剥夺”调节T细胞可能可以作为未来的一种治疗策略，并可与当前的免疫检查点阻断疗法进行有机结合5。因此，不同微生物群落的最终代谢产物，可能通过对T细胞稳态的影响或其他尚未发现的作用机制，对检查点抑制剂治疗患者的免疫应答反应产生影响（见图1）。这些代谢产物也可能成为调节免疫反应的潜在治疗靶点。图1.微生物衍生代谢产物作为癌症免疫治疗反应的预测因子。患者对检查点免疫疗法的反应与多种粪便微生物有关。短链脂肪酸，包括乙酸（C2）、丙酸（C3）和丁酸（C4），是膳食纤维细菌发酵的产物，已知能诱导T细胞分化（T0）。血清或粪便微生物衍生代谢产物可量化微生物群落的代谢产物，并可作为预测性生物标志物，用于识别可长期对检查点免疫治疗有应答的患者（右图）。短链脂肪酸可根据细胞因子和免疫环境（中图和右图）的不同，促进分化形成效应T细胞亚群或调节性T细胞亚群。检查点抑制剂治疗促进肿瘤细胞杀伤的最佳条件，涉及增加T效应细胞与调节T细胞的细胞比例。SCFA与检查点抑制剂目前多项研究，致力于发现代谢组学分析技术潜在作用及其与免疫治疗疗效的联系。越来越多的证据表明，全身SCFA可能调节人体检查点抑制剂的反应7,8。Nomura等人（）报道了一项前瞻性队列研究，其对52名接受nivolumab或pembrolizumab治疗的转移性恶性肿瘤患者结果进行了分析7。Nomura等对患者粪便和血浆SCFA浓度进行了测量，以此将患者分为有应答者和无应答者。与无应答者相比，有应答者粪便中乙酸、丙酸、丁酸和戊酸的浓度以及血浆中丙酸和异戊酸的浓度均显著升高（p0.05）7。类似地，Botticelli等人（），对11名接受nivolumab治疗的非小细胞肺癌患者粪便微生物代谢产物进行了分析。研究人员发现，早期疾病进展患者的（定义为疾病进展的3个月内开始接受nivolumab治疗）微生物代谢产物中，短链脂肪酸（丙酸、丁酸和戊酸）和氨基酸（赖氨酸、异亮氨酸和谷氨酸）水平含量均较低，但烷烃、甲基酮和对甲苯酚的含量水平则较高8。与此相反，最近发表的一项研究中，对接受抗CTLA-4治疗的转移性黑色素瘤患者（n=85）的研究结果证实，低于基线水平的丁酸盐和丙酸盐（血清），与无进展生存时间增加相关（p=0.和p=0.）9。由于上述患者接受的均为单一药物制剂治疗，因此需要进一步研究SCFA对接受联合免疫治疗患者治疗结果的影响。小鼠实验结果表明，丁酸盐通过抑制CTLA-4诱导的树突状细胞的成熟，降低ICOS在T细胞上的表达，减少记忆T细胞的积累，从而降低CTLA-4阻滞的效果9。综上所述，研究表明SCFA是检查点抑制剂治疗期间系统免疫的关键调节因子，可能可以成为特定微生物群落的替代标记物。预测与治疗短链脂肪酸除了作为一种预测性生物标志物外，其识别和纠正特定代谢紊乱的作用机制，可用于帮助那些对免疫治疗产生耐药性或已发展为进展性疾病的患者复敏。目前正在研究SCFA干预对炎症性肠病的治疗效果，重点
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