RELAY、JO、NEJ等多项研究已经证实一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合抗血管生成药物的治疗模式可以显著延缓EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病进展。第三代EGFRTKI奥希替尼已经成为EGFR突变患者的一线标准治疗，那么奥希替尼联合抗血管生成治疗是否可以进一步提高疗效呢？近日，两项奥希替尼联合贝伐珠单抗的研究给出了初步答案。
作者：邵宜，医院肿瘤内科，副主任医师EGFRTKI+抗血管生成用于脑转移患者，ORR达%
奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的I/II期研究[1]发表在《JAMAOncol》杂志上。研究共纳入49例患者，I期研究中采用“3+3”剂量递增方式证实方案的安全性和耐受性，II期研究探索了该方案的12个月无进展生存（PFS）率。49例患者中，15例（31%）基线时有脑转移。I期部分没有剂量限制毒性（DLT）发生，证实了奥希替尼+贝伐珠单抗方案的可行性。II期部分研究发现，奥希替尼+贝伐珠单抗的12月PFS率达到76%，中位PFS为19个月（图1），客观缓解率（ORR）为80%（图2A）。图1PFS分析结果6例可评估脑转移患者的ORR达到%（图2B）。共10%（5/49）患者发生了中枢神经系统进展，其中3例基线时有脑转移。颅内PFS尚未达到。图2（A）患者最佳缓解；（B）最佳颅内缓解反应疗效分析发现，6周持续检测到EGFR突变ctDNA与更短PFS（16.2个月vs9.8个月，P=0.04）和OS（未达到vs10.1个月，P=0.）相关（图3）。耐药机制包括鳞癌转化（n=2）、多形性转化（n=1）和获得性EGFRLQ突变（n=1）及CS突变（n=1）。图3EGFR突变ctDNA6周清除和不清除患者的（A）PFS和（B）OS唯一治疗相关4级不良事件（AE）是蛋白尿（n=1），无5级AE发生。1例具有基础心脏病患者发生2级射血分数降低而导致停药。13例患者奥希替尼减量至40mgQd。这项研究证实了奥希替尼联合贝伐珠单抗的安全性。然而，FLAURA研究中奥希替尼单药的中位PFS达到18.9个月，ORR为80%，联合方案的疗效似乎并未增加疗效。联合方案具有良好的中枢保护作用，本研究和FLAURA研究的颅内ORR分别是%和66%[1,2]，然而由于本研究仅有6例可评估脑转移患者，因此联合治疗在脑转移患者中的作用还需要更大样本研究的进一步验证。奥希替尼+贝伐珠单抗后线治疗NSCLC，可提高ORR！
《JAMAOncol》杂志近日公布了II期WJOGL研究结果[3]，该研究评估了奥希替尼+贝伐珠单抗治疗经治TM阳性EGFR突变NSCLC患者的疗效。研究纳入87例未经过第三代EGFRTKI治疗TM突变患者，后续II期部分的81例患者随机接受奥希替尼+贝伐珠单抗（n=40）或奥希替尼单药（n=41）治疗。入组患者中26%具有脑转移，21%接受过细胞毒化疗，15%接受过抗VEGF治疗。与奥希替尼组相比，奥希替尼+贝伐珠单抗可使患者ORR提高，两组的ORR分别是68%vs54%，但PFS类似，两组的中位PFS分别为9.4个月vs13.5个月（HR=1.44，P=0.20，图4）。中位OS也没有显著差异，两组的中位OS分别为未达到vs22.1个月（P=0.96，图5）。图4PFS结果分析图5OS结果分析亚组分析发现，在联合组中，与未接受过抗VEGF单抗治疗的患者相比，既往接受过抗VEGF单抗治疗患者的PFS明显更差，接受过和未接受过抗VEGF单抗治疗患者的中位PFS分别是4.6个月vs11.1个月（HR=0.41，P=0.03）。而既往是否接受抗VEGF单抗治疗对奥希替尼单药组结局无影响，接受过和未接受过抗VEGF单抗治疗患者的中位PFS分别是15.1个月vs13.7个月（HR=1.19，P=0.85）（图6）。图6既往是否接受抗VEGF治疗对PFS的影响联合组最常见的3级以上AE是蛋白尿（23%）和高血压（20%）。11%患者发生间质性肺病，均为1/2级。由此可知，奥希替尼+贝伐珠单抗用于经治TM突变患者可带来ORR的提高，然而反应率并未转化为远期获益。特别是对于既往接受过抗血管生成药物的患者，联合治疗方案的结局反而更差。因此，现有证据还无法支持奥希替尼+贝伐珠单抗的广泛使用，期待WJOGL等大型研究结果的揭晓能为我们带来确定答案。参考文献[1]YuHA,SchoenfeldAJ,MakhninA,etal.EffectofOsimertinibandBevacizumabonProgression-FreeSurvivalforPatientsWithMetastaticEGFR-MutantLungCancers:APhase1/2Single-GroupOpen-LabelTrial.JAMAOncol.Jul1;6(7):-.doi:10.1/jamaoncol..[2]SoriaJC,OheY,VansteenkisteJ,etal.OsimertinibinUntreatedEGFR-MutatedAdvancedNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed.Jan11;(2):-.doi:10./NEJMoa.[3]AkamatsuH,ToiY,HayashiH,etal.EfficacyofOsimertinibPlusBevacizumabvsOsimertinibinPatientsWithEGFRTM–MutatedNon–SmallCellLungCancerPreviouslyTreatedWithEpidermalGrowthFactorReceptor–TyrosineKinaseInhibitorWestJapanOncologyGroupLPhase2RandomizedClinicalTrial.JAMAOncol.Jan7;e.doi:10.1/jamaoncol...预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇