免疫治疗使肿瘤患者在不幸中迎来了幸运和光明。有先进的药物与手段、有医者的仁术与温度、有药企的担当与情怀，才能为患者带来生的希望。近年来免疫治疗使肿瘤患者在不幸中迎来了幸运和光明。作为民族品牌的优秀创新免疫治疗药物，替雷利珠单抗在肺癌领域的前瞻性探索和真实世界临床都已留下了深刻的印迹，并在继续为更多患者带去希望。为了让广大临床医生更好地应用免疫治疗“武器”，提升肺癌诊疗管理水平，中国医学论坛报社携手百济神州公司特设“大医论道”系列访谈，围绕临床病例，聆听肿瘤专家细叙大医心路，分享诊疗经验，传递免疫治疗力量。本医院张宇教授分享一例晚期肺腺癌患者的治疗故事。（本病例诊疗医院呼吸一科夏宁教授提供。）
采访实录张宇教授
主任医师，硕士生导师，医院呼吸一科主任
江苏省免疫学会转化医学专业委员会常委
江苏省预防医学会环境卫生专业委员会常委
江苏省免疫学会转化医学专业委员会肿瘤中西医治疗学组副组长
医院学会肺结节和肺癌MDT专业委员会委员
江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
南京医学会呼吸系疾病分会肺癌与介入治疗学组委员
澳大利亚医院访问学者
IASLC会员
主要从事肺癌的诊治以及呼吸科介入治疗的临床研究，开设肺癌靶向治疗专病门诊（周二下午），对肺癌的早期诊断、精准治疗及全程管理有丰富的临床实践经验。
夏宁教授
医院呼吸一科副主任医师
从事呼吸内科工作多年，擅长慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺癌、肺部恶性肿瘤、不明原因的胸腔积液的诊断、鉴别诊断及治疗，熟练进行纤维支气管镜、CT下经皮穿刺等呼吸内科诊治技术。
（医院呼吸一科医护团队）
平凡的生命，不平凡的命运：普通农民患者确诊Ⅳ期肺腺癌从医数十年，救治过很多肿瘤患者。一路走来，经历过很多感动和难忘的瞬间。每一位肿瘤患者身后都是一个家庭，每个家庭都有各自的故事。作为医生，我们也常常随着患者病情的变化与家属一样激动、喜悦，或是痛苦、悲伤。更重要的是，感性之后，我们还必须尽快做出理性的分析、判断与决策。
与众多患者一样，这是一位非常普通的病人，但整个治疗过程中一波三折，遇到了一些困难和挑战，患者、家属一直与我们高度配合、充分信任，最终一起收获了成功与惊喜。平凡的生命、不平凡的命运，我们共同创造了奇迹。
患者是一位朴实的农民，古稀之年，年3月因“咳嗽、痰血”一个月在外院做胸部CT平扫检查发现右上肺占位及双肺结节、考虑肺癌，来我科就诊。收治入院后，经过完善检查，我们发现患者有多项血清肿瘤标志物升高、右上肺癌伴双肺多发转移、纵隔及右肺门淋巴结转移、右侧小脑半球转移，此外还有右侧胸腔的包裹性积液。经CT引导下肺穿刺活检病理结合免疫组化，明确为肺腺癌。表皮生长因子受体（EGFR）、ALK、ROS1等常见驱动基因均无突变，KRASG12A突变。PD-L1为低表达（5%阳性）。综合诊断为原发性支气管肺癌：右上肺腺癌（周围型，T4N2M1c/Ⅳ期），伴双肺及脑转移、纵隔及右肺门淋巴结转移；KRASG12A突变；PD-L1低表达（5%阳性）。
入院时胸部CT（左）和头颅MRI（右）检查
确诊后，我们首先和患者家属进行了深度沟通，详细告知了患者的病情，了解了治疗意愿、经济条件，并充分尊重家属意见、委婉地向患者本人交代了病情。
向左？向右？药物可及性是多数患者的第一考量接下来是一线治疗方案的选择。患者驱动基因阴性，没有靶向治疗指征。根据目前的指南推荐，对于Ⅳ期无驱动基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗，含铂双药化疗联合抗血管生成治疗，或是PD-1单抗单药（PD-L1表达≥1%）或联合化疗（不限PD-L1表达状态）均为可选的标准方案。
此例患者PD-L1低表达（5%阳性），相较于PD-1单抗单药，联合化疗的获益机会应更大。且患者存在KRAS基因突变，结合既往相关研究结果，这是免疫治疗敏感的正向预测因子。因此，若选择免疫治疗，联合化疗是更适合的方案。
患者及家属的意愿是我们制订治疗决策最重要的参考因素之一。我们把上述治疗选择及相应依据和考量向患者本人和家属进行了充分地告知和讲解。考虑到进口PD-1单抗价格非常昂贵、患者家庭难以承担，加之当时化疗药物有慈善赠药项目，患者及家属选择了培美曲塞+卡铂化疗联合贝伐珠单抗抗血管生成治疗方案，这些药物都在国家医保报销范围内。
初战未捷，理想与现实的距离：化疗联合抗血管治疗1周期后疾病迅速进展年4月8日，患者进行了培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗方案第一周期的治疗。然而，随后患者咳嗽症状明显加重，5月6日复查胸部CT示右上肺原发灶较前增大，双肺转移灶增大、增多，疾病进展。与患者家属一样，我们也感到非常沮丧。分析原因，肿瘤进展如此迅速可能与患者KRAS突变有关，就预后预测而言，这是不良预后因素；但就疗效预测而言，这是免疫治疗敏感的正向指标。因此，患者需要更换治疗方案，我们再次把免疫治疗联合化疗向患者家属反复讲解，希望共同为患者搏一个获益的机会。再次面临经济因素的压力，患者及家属要求选择一种价格便宜的PD-1单抗，对进口药物仍然无力承担费用。
一线治疗后胸部CT（左）和5月8日头颅MRI（右）提示病情进展
在当时国内可及的几种进口和民族品牌PD-1单抗中，替雷利珠单抗独特的结构优化是我们特别看重的——Fc段的改良避免了抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）效应、减少T细胞消耗、更强抗肿瘤，这也是显著有别于其他PD-1单抗的独特优势。且当时已公布的RATIONALE研究数据中，替雷利珠单抗联合含铂化疗一线治疗包括非鳞NSCLC在内的4个队列都显示了非常好的有效性和安全性，其中非鳞NSCLC队列客观缓解率（ORR）达44%，中位无进展生存期（PFS）达9个月。综合考量效价比因素，患者和家属也都特别希望尝试替雷利珠单抗联合化疗方案。由于一线治疗化疗方案耐药，我们将化疗药物更换为白蛋白紫杉醇+卡铂。
“莫被浮云遮望眼”：辨识假性进展，给免疫治疗以时间年5月8日，患者进行了替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂第一周期治疗。随后，症状逐渐明显改善，痰血消失，咳嗽明显减轻，整体情况好转。家属激动欣喜之余，由于一线化疗时留下的“阴影”，主动要求影像学复查。6月1日复查胸部CT示右上肺原发灶（55.22mm×40.91mm）和双肺转移灶较前略“增大”，但仔细读片，发现这些“增大”的病灶与常规的进展病灶并不相同，周围都带有模糊的晕影。考虑到患者症状快速显著改善，且免疫治疗仅进行了一个周期、尚未完全发挥作用，我们想到了“假性进展”的可能。这些使病灶看似略“增大”的晕影很可能是免疫细胞浸润所致。
免疫联合化疗1周期后胸部CT，假性进展可能
我们把这些分析、担心和期待再一次与患者和家属进行了沟通、解释，共同决定继续给予一个周期免疫治疗方案，如果仍然是症状好转、影像学病灶增大，再更换为其他预案。得益于我们清晰、理性的分析和讲解，患者和家属都欣然接受，依从性非常好。
峰回路转：免疫治疗联合化疗2个周期后达PR年6月3日，患者接受了第二周期的替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗。6月29日复查胸部CT示右上肺原发灶较前明显退缩（40.53mm×32.72mm），疗效评价为部分缓解（PR）。医患悬着的心终于放下，也印证了我们判断的正确性——勿被“假性进展”误导而错失获益机会，应当给免疫治疗充分发挥疗效的时间。
免疫联合化疗3周期后复查胸部CT，疗效PR
第三和第四周期后影像学复查均显示右上肺原发灶和脑转移灶继续缩小，疗效评价持续PR，符合我们的预期。患者病情每每好转，家属总是充满感激地主动来和我们沟通，信任愈加坚定，依从性越来越高。
成功并非偶然：免疫治疗两次Re-Challenge，源于持续缩瘤的动力和精细化全程管理的底气第四周期后，另一段“插曲”出现：年8月18日胸部CT显示双肺有散在的磨玻璃影，考虑免疫相关性肺炎（CIP）。但患者症状并不明显，仅有轻微咳嗽，分级为2级CIP。于是我们选择暂停了患者的免疫治疗，给予甲泼尼松龙激素处理并逐渐减量至停药。9月22日复查胸部CT时CIP影像学已基本吸收，患者症状也完全消失。
4周期联合治疗后胸部CT，CIP出现
对于后续治疗方案的选择，患者和家属看到前期如此显著的疗效，强烈表示希望继续使用免疫治疗、且不想再打化疗；从维持治疗的角度考虑，免疫治疗单药方案也是可以尝试的，且我们对CIP有成熟、丰富的处理经验。但后续仍不能放松患者用药安全性的密切监测和全程管理，我们向患者及家属反复强调，无论住院期间还是出院后，只要有任何不适，务必及时反馈给医护人员。本科室护理团队对这类肿瘤患者常规建有管理