文/杨岫岩朱旬（医院风湿免疫科）
来源：杨氏书屋
《新医学》年第2期
1引言10年前的国际红斑狼疮学术研讨会上就提出，红斑狼疮的治疗是一门艺术。系统性红斑狼疮是一种高度异质性的疾病，病情的轻重不一，预后不同；病人的个体差异，疾病累及的系统、脏器和并发症，以及病程不同阶段对药物治疗的反应，耐受性和*副反应均有区别。加上对红斑狼疮有效的药物多有明显的*副作用。因此，红斑狼疮的治疗不能千篇一律，而是讲究用药的艺术性。既要有效地控制病情，诱导疾病缓解，又要避免或减少药物的*副反应。使病人从治疗中获得 的效益，并使治疗风险降低到 限度。
2灵活掌握激素和免疫抑制剂红斑狼疮由极轻型至危重，类似于低平的正态分布。轻者可以是亚临床型，或只有ANA和抗ds-DNA阳性，没有临床症状，甚至未达到诊断标准；重者以狼疮危象起病，迅速危及生命；更多的病人是从累及少数系统至多个系统，从累及不重要的脏器至重要的脏器，各种程度均可存在。因此，在激素和免疫抑制剂的应用上需要高度个体化。
例1女性，28岁。入院确诊红斑狼疮，病理显示IV型狼疮性肾炎，临床表现肾病综合征。给予泼尼松50mg/d，8周后开始以每2周减5mg/d的速度逐渐减量，至10mg/d时维持；静脉环磷 冲击治疗1.2g/次，每2周1次，连续3次后出院，在门诊改为每3周1次，总共8次后疾病完全缓解。泼尼松改为隔日1次用药，每次15mg，逐渐递减至停药；环磷 改为每3个月1次，2年后完全停药。至今以停药5年没有复发。
例2女性，32岁。入院确诊红斑狼疮，以关节炎、双侧胸腔积液和少量心包积液为主要表现，没有明显的肾脏和其他重要脏器的损害。给予泼尼松50mg/d，静脉注射甲氨蝶呤15mg，每周1次，6周后胸腔积液和心包积液完全消失，激素逐渐减量，甲氨蝶呤改为口服，剂量相同。半年后病情缓解，激素改为隔日1次用药，并逐渐过度至停激素；甲氨蝶呤改为每周10mg， 以7.5mg维持。已随访2年半，除ANA低滴度阳性和抗ds-DNA原血清阳性外，无其它异常。
例3女性，18岁。入院确诊红斑狼疮，以关节炎和面部红斑为主要表现，没有内脏损害。给予早上口服泼尼松10mg，晚上口服非甾体抗炎药，并给予静脉注射甲氨蝶呤10mg，每周1次。2周后关节炎症状消失，停用非甾体抗炎药，甲氨蝶呤改为口服。3个月后皮疹完全消失，血清学指标除ANA轻度增高外，其它均恢复正常。目前以甲氨蝶呤每周7.5mg维持，已随访1年。
讨论：虽然大剂量激素和环磷 治疗是诱导红斑狼疮疾病缓解最有效的药物，但它又有不可忽视的副作用。一些医生过分激进，一旦确诊红斑狼疮，不论轻重均采用环磷 冲击治疗；另一些则过分保守，IV型或V型的狼疮性肾炎，还“不敢”上环磷 。
目前治疗红斑狼疮常用的3个细胞*免疫抑制剂主要是环磷 、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤。
环磷 治疗红斑狼疮的历史较长，疗效肯定，大家也比较熟悉。过去采用口服疗法，副作用较多，除出血性膀胱炎、膀胱癌外，骨髓抑制的监测也比较困难，因为环磷 引起白细胞减少在停药后还有1~2周的后续作用，在检测到白细胞降低时及时停药，白细胞还会继续下降，另外按常规口服剂量，半年的累积剂量高达18g，高累积剂量与性腺抑制及肿瘤有关。近十余年采用静脉冲击治疗，明显减少副作用，出血性膀胱炎和膀胱癌几乎不出现；骨髓抑制容易监测，有经验的医生一般只在治疗初期，未调定单次冲击治疗剂量时会出现白细胞下降，以后恒定剂量，只要不缩短间隔期，很少会再出现白细胞下降；冲击治疗的累积剂量低得多，一般半年很少超过10g，性腺和肿瘤的问题更低。
硫唑嘌呤的疗效不及环磷 ，但总体来说副作用远低于环磷 ，需注意有极少数的对硫唑嘌呤过敏者在用药1个月左右时出现严重的骨髓抑制，如果再用，会再出现骨髓抑制。长期以来，硫唑嘌呤治疗红斑狼疮主要用在轻型患者；也被作为激素助减剂用于激素减药困难者；还用在环磷 治疗控制病情后，作为维持缓解的药物。
甲氨蝶呤作为抗风湿药最早用于治疗银屑病关节炎。近十余年来，成了治疗类风湿关节炎的主要用药。从治疗类风湿关节炎的经验，它具有高疗效和低副作用的特点，使其临床应用范围不断被扩大。近年已被一些风湿科医生试用于治疗轻~中型的红斑狼疮。虽然还缺乏随机对照试验的临床研究，但根据我们的经验，甲氨蝶呤治疗红斑狼疮的疗效优于硫唑嘌呤，治疗风险也低于硫唑嘌呤（主要是骨髓抑制抑制方面）。所以在治疗红斑狼疮的用药中，甲氨蝶呤逐渐增多，硫唑嘌呤逐渐减少。
红斑狼疮损害实质性的脏器，尤其是中枢神经系统、狼疮性肾炎（特别是IV型和V型）等时，需要用大剂量激素和环磷 冲击治疗，这个时候激素不能过于保守。狼疮性肾炎肾病综合征的治疗，如果激素剂量不足，效果不佳。最近美国国际医学新闻组织（InternationalMedicialNewsGroup）出版的《RhrumatologyNews》（，No.3，P12）报道了Pennsylvania大学组织的一个风湿病学进展讨论会，大家的观点认为，对于III型和IV型的狼疮性肾炎，如果泼尼松剂量少于40mg/d，预后不好，包括较早死亡或发展为肾功能衰竭。
对于有轻度内脏受累，如轻型狼疮性肾炎（I型或II型），胸膜炎等，可以用中~大剂量激素（每日泼尼松0.5~1mg/kg体重）加甲氨蝶呤治疗，甲氨蝶呤比环磷 安全得多。象例2，虽然有少量心包积液，但没有临床肾损害的表现，可以用激素和甲氨蝶呤治疗，如果治疗2~3个月，效果不佳，再考虑用环磷 。但是如果在进行治疗决策时，同样临床表现的病人，伴有补体C3非常低，或抗心磷脂抗体阳性等，则用环磷 比甲氨蝶呤更好，因为补体很低或抗心磷脂抗体阳性的病人，常出现不可预测性的突然病情加重。
如果红斑狼疮没有明显的累及内脏，没有威胁到生命和脏器，补体C3又不太低，则属于轻型病例，仅需要小剂量激素（泼尼松10mg/d）加甲氨蝶呤治疗。如果单用激素，往往难以控制病情，而且会延误病情，使轻型红斑狼疮发展为重型。其实甲氨蝶呤的安全性已在类风湿关节炎的治疗中得到证实，而且其对红斑狼疮的疗效已逐渐被认识和肯定。所以，我们的经验和观点是，只要红斑狼疮没有严重到需要使用环磷 的程度，就应该考虑使用甲氨蝶呤。另外认识了甲氨蝶呤对红斑狼疮的疗效后，中等程度的红斑狼疮在过去常用环磷 ，现在可以改用甲氨蝶呤，大大地降低了药物的副作用和治疗的风险。
3危重红斑狼疮的治疗危重红斑狼疮往往存在治疗矛盾和临床判断难以确定。重症红斑狼疮常合并有感染，或感染的倾向，狼疮危象又不得不使用激素和免疫抑制剂冲击治疗。另外狼疮活动性症状与感染症状有时难以鉴别，如狼疮脑病危象合并发热，究竟有无存在感染，能否用激素或免疫抑制剂等等。
例4
女性23岁，过去没有红斑狼疮病史，妊娠5个月时诊断狼疮性肾炎，肾病综合征，血肌酐umol/L，收入妇产科准备终止妊娠。凌晨5AM开始反复出现癫痫样抽搐，经肌注安定和静脉注射地塞米松10mg无效。经风湿科医生会诊，迅速给予安定10mg，静脉注射，同时给予5%葡萄糖ml+安定50mg静脉点滴维持，以控制癫痫症状。并立即转风湿科病房，给予静脉使用甲泼尼龙和环磷 冲击治疗，同时每日给予静脉滴注人体免疫球蛋白5克，连续5天。
3周后红斑狼疮稳定，再行引产手术，引产后给予溴隐停2.5mg，每日2次，连续14天，以消除性激素对红斑狼疮的负面影响。出院后继续环磷 冲击治疗，每3周1次，8个月后红斑狼疮完全缓解。2年后在医生指导下，按计划怀孕，整个妊娠生育过程非常顺利。
例5女性21岁，诊断红斑狼疮3年，因不规则治疗，病情加重而入本院风湿科住院治疗。入院第3日，出现双下肢无力，行走困难，尿潴留和大便失禁。检查肛门括约肌松弛，下肢病理反射阳性。经脊液检查和脊髓核磁共振检查证实为“横贯性脊髓炎”，立即给予 泼尼松龙和环磷 联合冲击治疗。住院6周，神经系统损害完全恢复正常。
讨论：危重红斑狼疮治疗的目标无疑是挽救生命、保护脏器功能和防止后遗症。例1静脉注射安定是狼疮脑病癫痫大发作最有效的对症治疗方法，但控制病情需要用激素和环磷 的冲击治疗。冲击疗法是治疗狼疮危象有效的方法，但是危重红斑狼疮病人抵抗感染的能力下降，一些病人还可能存在潜伏的感染。因此，在运用激素和环磷 冲击治疗时，既要果断，又要慎重。一定要充分考虑到冲击治疗的必要性，病人体质的耐受程度，以及诱发严重感染的危险性，因病人的具体情况确定用药。一般来说，年轻、病程短、体质较好的病人，治疗积极一些，如在首次用药环磷 可达2g，分3~4日给予，不但可以纠正危象，对红斑狼疮的远期疗效也有积极的影响。
许多风湿科医生有这样的体会，起病是危重的病人，日后往往缓解得更好，这与早期强化治疗有密切的关系。但是病程长、体质差、有感染者，则要充分权衡冲击治疗的利与弊。如果病情严重到了不冲击治疗必死的地步，如狼疮脑病癫痫持续状态等，坐以待毙不如一搏。冲击治疗诱发感染，有一个过程，虽然风险很高，但还有一线希望，可以用抗生素和免疫球蛋白进行补救；如果病情不算太差，则要全面考虑，避免太积极的冲击治疗给病人带来的损害。静脉输注人体免疫球蛋白对红斑狼疮本身有正面的影响，还可以提高病人抵抗感染的能力，只要经济状况允许，应该积极用于危重红斑狼疮的治疗。
红斑狼疮合并横贯性脊髓炎虽然不常见，但如果早期延误治疗，往往导致不可逆转的后遗症。年以来，我们及时采用甲泼尼龙加环 氨联合冲击治疗了6例红斑狼疮合并横贯性脊髓炎，均不出现后遗症。而另外2例出现后遗症者，1例是由于同时合并肺部感染和败血症，延误了免疫抑制剂的及时应用；1例是运用环孢素A治疗6周效果欠佳，再改用甲泼尼龙和环 氨冲击治疗。
4灵活掌握环磷 的累积剂量一些教科书规定，环磷 的累积剂量不超过mg/kg体重，如果50kg体重的病人，累积剂量就不超过7.5g。按照这样一个规定，只有大约不足半数的红斑狼疮病人可以达到疾病完全缓解。而大部分的病人需要超过这个剂量才能控制疾病，尤其是IV型和V型的狼疮性肾炎。
例6
女性，24岁，狼疮性肾炎3个月，入院时血肌酐μmol/L，24小时尿蛋白13.2g。除常规大剂量激素外，环磷 冲击治疗每次1.2g，住院期间每2周1次，3次后出院，在门诊每3周1次，总共12次，累积剂量14.4g，才达到疾病缓解。由于考虑到环磷 累积剂量已较高，为了避免损害卵巢功能，在疾病缓解后，不继续每3个月1次环磷 的方法维持，而改用甲氨蝶呤每周10mg，和泼尼松10mg/d维持治疗。
病情缓解1年后结婚而停用甲氨蝶呤，只用泼尼松10mg/d维持治疗。用半年后怀孕，妊娠过程顺利，足月分娩。产后口服溴隐停，以迅速消除体内激素变化对疾病的影响。产后1年没有病情反复，泼尼松由10mg/d改为15mg隔日1次，逐渐撤药。随访至今已完全停用抗风湿药2年。
例7
女性，36岁，体重56kg。关节炎2年，确诊狼疮性肾炎，肾病综合征2个月。给予环磷 冲击治疗，5个月后月经延迟和量减少，查血FSH增高，雌二醇降低，提示卵巢功能受损；当时环磷 累积剂量是6.2g；狼疮的免疫学检查虽有明显好转，但仍未缓解，尿蛋白（++）。
如果继续使用环磷 ，可能出现卵巢功能衰竭。经与病人商讨病情和用药利弊后，改用霉酚 mg，每日2次。治疗8个月以后，狼疮达到缓解，尿蛋白转阴性月经恢复和血FSH及雌二醇水平均恢复正常。后改用甲氨蝶呤每周15mg和隔日10mg泼尼龙维持治疗，病情一直稳定。
例8
女性，21岁。因狼疮性肾炎肾功能不全尿*症入院。入本院前6年确诊狼疮性肾炎，当时给予环磷 冲击治疗，累积剂量7.6g（略超过当时计算的mg/kg体重）时仍有尿蛋白（++），改为环磷 0.8g每3个月1次，1年后停用环磷 ，当时累积剂量10.8g，尿蛋白（++）。只用激素治疗，尿蛋白一直在（++~+++）。2年前病情加重，给予霉酚 治疗18个月无效，3个月前肾活检，见8个肾小球中4个硬化，报告狼疮性肾炎VI型。当时血肌酐在正常范围。
改用环孢素A治疗2个多月后血肌酐上升至μmol/L，当地的医生认为环磷 已超过了累积剂量，不能再用，结果又耽搁了1个多月，血肌酐上升至μmol/L，而转来本院。入院检查B超显示双肾大小正常，血清学指标提示狼疮处在活动期。经与患者及其父母讨论病情后给予环磷 冲击治疗，每次1.2g，每2周1次，配合血浆和利尿治疗。
冲击4次后血肌酐下降至μmol/L，再冲击4次后血肌酐基本固定，后改为每月1次，再用4次后红斑狼疮的血清学指标达到缓解，改为每3个月1次又用了1年。与起病初用过的环磷 合起来，总共近30g。目前用甲氨蝶呤维持，血肌酐固定在μmol/L左右。
讨论：由于临床医生普遍过分遵循“环磷 的累积剂量不超过mg/kg体重”的规定，使临床上许多红斑狼疮病人在部分缓解时停用了环磷 ，过若干时间后又加重。对于这类病人，有的医生又给一个周期的环磷 ，又是累积剂量mg/kg体重；有些医生则不敢再用环磷 ，导致病情继续加重。如例8，在6年前首次诱导缓解的治疗时，由于过分遵循累积剂量的限度，导致病人不能达到完全缓解，6年后病人已经到了死亡的边缘，还坚决守住累积剂量的限度，不敢越雷池半步。
不知何时，也不知何位作者对将环磷 治疗红斑狼疮的累积剂量作了一个规定，不能超过mg/kg体重，以后的一些著书者“照葫芦画瓢”。笔者翻阅过的多本英文版的风湿病学教科书均没有这一规定。如果环磷 的累积剂量超过mg/kg体重，究竟会出现什么危险呢？
首先我们需要了解环磷 的*副作用。环磷 最致命性的副作用是骨髓抑制（白细胞下降）和感染，这方面的副作用主要与环磷 的单次剂量和冲击间隔期，即剂量密度有关，还有与病人当时的体质和耐受性也有关，而与长期的累积剂量无关。环磷 的累积剂量增大，会出现2个方面的问题：性腺损害和远期肿瘤发生率增高。
应用环磷 出现性腺抑制时的累积剂量大约在mg/kg体重左右，男性病人观察性腺抑制比较困难，仅有的少数研究显示，如果环磷 不超过mg/kg体重，对男性性腺损害不大。环磷 在女性性腺抑制方面的研究较多，总的结论是随着年龄的增高，环磷 对女性的性腺*性愈明显。国外的资料显示，在35岁以上的女性，在环磷 诱导缓解中，大约有一半数的病人出现闭经；年龄愈小，卵巢对环磷 的耐受性愈好，30岁以下者，闭经率大约在20%左右。在环磷 治疗中，如果出现月经减少或闭经，需要立即调整治疗。
如果实质性脏器损害（如肾脏）已经纠正（如尿蛋白转阴性），则停用环磷 ，改用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤；如果尿蛋白还持续存在，则改用霉酚 ，但后者价格较昂贵；如果肾脏活动性病变还较重，如血肌酐有上升趋势、VI型狼疮性肾炎、大量蛋白尿等，则需要舍去性腺功能，挽救其肾功能和性命，当然在作这一治疗决策时，需要与病人及其家属讨论方案，尊重病人的选择，可能有少数病人会宁可不要肾功能，也要保护性功能，因为现在透析和肾移植技术已经提高了。
至于环磷 的远期致癌作用，不应该成为红斑狼疮的治疗中的障碍，因为环磷 累积剂量30g以上才需考虑远期致癌问题，累积剂量高达g才会有明显的致癌作用。这个剂量主要是见于长期口服环磷 治疗的其他顽固性风湿病病人，红斑狼疮的治疗很少需要用到这么大的累积剂量。根据我们的经验，应用冲击疗法治疗红斑狼疮，达到完全缓解所需的环磷 多不超过10g，部分较重的或顽固的病例也一般不超过20g，仅极少数需要达到30g，几乎没有红斑狼疮的冲击治疗诱导缓解需要用到g环磷 者。
如果某例红斑狼疮用环磷 冲击治疗，需要高达30g以上的累积剂量，肯定是重症和顽固性的病例，这种病人如果不积极治疗，预后不好，其死亡率和肾脏衰竭率均高。而环磷 的远期致癌作用的发生率并不高，有随访研究显示，环磷 剂量达到g者，发生淋巴瘤的相关危险度（RR值）为10，正常人群淋巴瘤的发病率不到千分之一，增高10倍也不到百分之一。
5避免过分依靠激素治疗红斑狼疮激素是治疗红斑狼疮的基础药，但临床实践中，过分依靠激素治疗红斑狼疮的现象比较普遍。
例9
女性，28岁，诊断红斑狼疮3年，医源性柯兴综合征。一直没有临床肾损害，主要表现为皮疹、关节炎和少量胸积液，长期用激素治疗，以泼尼松50mg/d开始，8周后开始减量，减至30mg/d时皮疹复发，再增加剂量至40mg/d，3年来一直靠激素治疗，泼尼松剂量波动在20~40mg/d间。我们接诊时泼尼松35mg/d，疾病仍处在活动期，加用甲氨蝶呤10mg，每周1次，2周后增加至15mg，每周1次；羟氯喹mg，每日2次。2周后激素开始减量，每2周减5mg/d，至维持剂量10mg/d。半年后病情仍持续稳定，继续减少治疗药物。已随访1年半，目前只用甲氨蝶呤每周10mg，泼尼松10mg，隔日1次，红斑狼疮症状完全消失，体形恢复正常，仅ANA和ds-DNA仍有低浓度阳性，补体正常。
讨论：普遍的观点认为，治疗红斑狼疮的激素“剂量要大、疗程要长、减药要慢”，否则会出现疾病反跳或治疗失败。其实，红斑狼疮治疗中，病情反复，疗效不够理想的根源不只在于此，而更主要在于没有使用免疫抑制剂。
剂量要大，是指标准大剂量为每日泼尼松1mg/kg体重；疗程要长，是指6~8周内开始减药；减药要慢，是指每1~2周减泼尼松5mg/d。一般来说，如果大剂量激素6周左右，各项临床指标还没有明显好转的趋势，则在激素减药之前就应该加用激素助减剂；如果开始治疗有效，激素减药中出现病情反复，则随时加用激素助减剂。激素助减剂的使用时间因具体病人而定。有时一些顽固和重症的红斑狼疮，已经用了激素和环磷 冲击治疗，但激素减量还存在困难，这时如果病人体质许可，可以加用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤，变成两个免疫抑制剂同时使用。可能有些读者会不同意两个免疫抑制剂合用，其实早在年美国NIH确立环磷 冲击治疗狼疮性肾炎地位的论文，5个治疗组中就有1组是口服环磷 和硫唑嘌呤，两个免疫抑制剂合用并不是过分激进的治疗观点，只是看病情是否需要。红斑狼疮治疗的艺术性就是体现在用药恰到好处，该激进时激进，该保守时保守。
红斑狼疮的治疗强调免疫抑制剂，但并非均要用*性大的环磷 。如果没有出现严重的内脏损害，应该选用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤，二者均有明显的激素助减剂作用。风湿科医生普遍 氨蝶呤有经验，起安全性已被大家所认可。硫唑嘌呤临床应用较广，各科医生多少有些认识，除极少数病人出现严重的骨髓抑制外，其它副反应不多。许多医生过分担心免疫抑制剂的*副作用，其实长期使用小剂量甲氨蝶呤或硫唑嘌呤的副作用远远低于长期每日10mg以上的泼尼松。我们的观点是治疗红斑狼疮应该先停激素，后停免疫抑制剂。
6儿童红斑狼疮的治疗与生长发育许多医生对儿童红斑狼疮使用免疫抑制剂过分审慎，导致长期大量使用激素，造成生长发育障碍。
例10
女性，15岁。患红斑狼疮6年，长期用激素治疗，未用过免疫抑制剂，身高px，未来月经，第二性征未发育。接诊时口服泼尼松25mg/d，狼疮活动期，尿蛋白（++）。我们给予环磷 冲击治疗，每次0.8g，每2周1次，同时激素减量，每2周减泼尼松5mg/d，至10mg/d维持2个月，病情稳定好转，改为15mg，隔日1次，1个月后10mg，隔日1次。环磷 冲击治疗8次后病情缓解，总共用10次后停药，改甲氨蝶呤每周10mg维持。放射学骨龄测定，骨垢尚未闭合，给予注射生长激素，随访至今2年半，现身高px，已行月经，完全停用激素，仅小剂量甲氨蝶呤维持，疾病完全缓解。
讨论：不少临床医生治疗儿童风湿病是采用一种“朴素的临床思维”。认为儿童卵巢非常娇嫩，经不起环磷 “摧残”，因此对重症的儿童红斑狼疮，不给予环磷 治疗，而是长期靠激素维持，反而导致生长发育障碍。
科学的临床思维是，儿童卵巢对环磷 的耐受性更佳，由于儿童卵巢尚未发育排卵，环磷 对静止期细胞并不敏感。临床上几乎见不到因为儿童期使用过环磷 ，导致终身无月经的女性红斑狼疮患者，相反不少儿童红斑狼疮由于长期依靠激素治疗，导致生长发育障碍者随处可见。最近一份儿童红斑狼疮预后研究显示（ArthritisRheum,），延长激素治疗是危险因素，而免疫抑制剂治疗是保护性因素。
因此我们呼吁，为了生长发育和控制病情，治疗儿童风湿病时，免疫抑制剂的应用指征放宽一点，而激素的剂量和疗程限紧一点。
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