卵巢癌常表现为下腹部不适或一侧下腹有坠疼感，以恶性腹腔积液为首发症状者也较常见，但以胸膜转移产生胸腔积液为首发表现的临床病例较少，易被误诊。且对于临床完全缓解而在常规监测和随访中发现生化复发的患者，目前暂未探索出适宜的治疗时机及有效的治疗方法。本期将分享一例以胸腔积液为首发症状，初次治疗后出现生化复发，随即采用尼拉帕利一线维持治疗的晚期卵巢癌多发转移患者，希望可以为此类患者的诊疗带去一定启示。
张志刚医师
主治医师博士
浙江大医院
浙江省数理医学会盆腔整合医学专委会青年委员；浙江省医学会临床流行病与循证医学分会秘书、青委副主委；中国妇幼保健协会妇科智能专委会青年委员；主持参与国家、省自然基金项目5项，第一作者发表SCI论文16篇。
01病例回顾基本资料患者女性，起病年龄48岁。26岁结婚，1-0-0-1，阑尾切除术30余年，剖宫产术22年，否认其他疾病病史和手术史，否认家族性疾病及肿瘤疾病史。
治疗经过患者年6月初无明显诱因出现胸闷，呈持续性，同时感右侧胸痛伴气促，程度可忍，医院就诊，行胸部CT检查提示：右侧中等量至大量胸腔积液伴肺组织膨胀不全改变，右肺上叶条索状影，左侧胸腔少量积液。医院住院期间予抽胸水，治疗后胸闷胸痛症状明显缓解。右侧胸水病理见腺癌细胞。其后患者为求进一步治疗，就诊于我院呼吸科。
?第一阶段：初始手术+腹腔热灌注治疗+静脉化疗
患者年6月28日因“胸闷、胸痛伴气促20天”拟“右侧恶性胸腔积液”收治入我院呼吸科。入院后查肿瘤标志物检测示CA-.8U/ml，CA-.8U/ml。
影像学检查：胸部增强CT结果为双侧胸腔积液伴左下肺不张，肺癌待排。右肺中下叶胸膜多发小结节，首先考虑增殖灶。左肺上叶下舌段少许炎症。附见结肠脾区旁可以结节（图1）。
图1初始手术前胸部增强CT检查结果
胸水细胞学检查提示：（胸水）涂片见异型细胞巢，考虑转移性腺癌，结合临床及免疫表型可能为生殖系统来源（图2）。免疫组化结果：CK（AE1/AE3）+，CK7+，WT+，NapsinA-，TTF-1-，PAX-8+，ER-，PR散在+，calretinin-。
图2初始手术前胸水细胞学检查镜下形态
阴道超声检查结果示：双侧卵巢多发偏高回声团，恶性肿瘤（MT）待排；子宫多发小肌瘤；盆腔积液（图3）。
图3初始手术前阴道超声检查结果
全腹增强CT检查结果为：双侧卵巢多发结节，考虑恶性，种植转移可能。横结肠肠壁增厚，建议结合肠镜，除外肿瘤。盆腔积液，腹盆腔、网膜及肠系膜多发结节，考虑转移。脾门部结节，转移不能除外（图4）。胃肠镜未见明显异常。
图4初始手术前全腹增强CT结果
初始诊断：原发性卵巢癌ⅣA期？（胸水阳性）
结合当时NCCN指南，考虑患者可接受新辅助化疗+间歇性肿瘤细胞减灭术(IDS)或初始肿瘤细胞减灭术(PDS)。根据患者术前影像学评估为3分，考虑手术达到R0切除率为35%。综合多学科（MDT）讨论，结合患者意愿，于年7月18日行经腹肿瘤细胞减灭术（全子宫切除术+双侧输卵管-卵巢切除术+大网膜切除术+腹膜病损切除术+肠系膜病损切除术+结肠病损切除术+结肠修补术+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结切除术），腹腔达R0理想减瘤。术后病理示：双侧卵巢低分化癌，结合免疫表型，考虑浆液性乳头状癌，左侧输卵管受累，右侧输卵管系膜囊肿，子宫浆膜面见低分化癌，形态与卵巢低分化癌相似，考虑为浆液性乳头状癌，子宫内膜呈分泌期样改变，左、右（宫旁、阔韧带、圆韧带）切缘均阴性。（右结肠肠沟病损）低分化癌，形态与卵巢癌形态相似，考虑为浆液性乳头状癌。（横结肠脾区病损）低分化癌，形态与卵巢癌形态相似，考虑为浆液性乳头状癌。（乙状结肠表面病损）低分化癌，形态与卵巢癌形态相似，考虑为浆液性乳头状癌。（直肠表面病损）低分化癌，形态与卵巢癌形态相似，考虑为浆液性乳头状癌。（大网膜）低分化癌，形态与卵巢癌形态相似，考虑为浆液性乳头状癌。（盆腔LN）0/17阳性。（腹主动脉旁LN）0/11阳性。最终诊断：原发性浆液性卵巢癌ⅣA期。
术后年7月18日、7月20日患者分别行腹腔热灌注治疗，其中第二次加予卡铂mg腹腔内灌注。其后自年7月30日至年11月17日，患者接受了6周期的含铂静脉化疗（紫杉醇+卡铂），因患者拒绝贝伐珠单抗联合治疗，故未予。末次化疗后患者CA-降至38.1U/ml，全腹CT未见明显肿瘤复发及转移征象。胸部CT提示：双肺散在增殖灶，建议随访。
?第二阶段：生化复发
患者自年8月起连续3次复查CA-结果持续升高，年9月复查CA-51.9U/ml。PET-CT示：卵巢癌术后改变，盆腹腔未见明显糖代谢增高病灶。右肺胸膜下结节灶，未见明显糖代谢增高；右肺中叶及左肺舌叶炎性纤维灶；右腋窝淋巴结代谢增高，淋巴结炎考虑。胃壁局部代谢增高，炎症？直肠末段代谢增高，炎症考虑。综合考虑为生化复发。
图5随访期间患者CA-变化情况
?第三阶段：PARP抑制剂治疗
患者基因检测结果为BRCA（-），HRD（-）。于年10月12日开始口服尼拉帕利mgQD治疗，期间无明显不良反应，未发生骨髓抑制情况等，未发生剂量减停。治疗至今已逾16个月，患者CA-指标波动稳定，PLT波动在-×/L，WBC波动在3.8-4.7×/L。
图6尼拉帕利治疗期间患者CA-变化情况
02病例总结本例患者发病之初以“胸闷，胸痛伴气促”为主诉就诊，外院检查提示双侧胸腔积液，其后以“右侧恶性胸腔积液”收入呼吸科。入院前查右侧胸水病理见腺癌细胞，入院后结合肿瘤标志物检测、胸水细胞学检查，临床及免疫表型考虑为转移性腺癌，且为生殖系统来源。结合阴道超声检查及全腹增强CT结果，初始诊断考虑为原发性浆液性卵巢癌。在初始治疗方案选择时，考虑行初始肿瘤细胞减灭术(PDS)或新辅助化疗+间歇性肿瘤细胞减灭术(IDS)，患者术前影像学评估结果为3分，经多学科讨论并结合患者意愿，最终选择初始肿瘤细胞减灭术。由于患者出现转移灶及胸水，术后行腹腔热灌注治疗结合静脉化疗治疗。在末次化疗结束后11个月，患者CA-持续升高，但PET-CT检查未提示复发灶，考虑为生化复发。根据PRIMA研究入组条件及研究结果，结合患者此前治疗经历，在出现生化复发后随即为患者选择尼拉帕利一线治疗，期间无明显不良反应，未发生骨髓抑制情况等，未发生剂量减停，治疗至今已逾16个月。
03
专家点评周建维教授
浙江大医院主任医师
浙江大医院妇科科室主任，主任医师,医学博士，博士生导师。中国妇幼保健协会盆底康复专业委员会副主任委员；浙江省数理学会盆腔整合医学专业委员会副主任委员；浙江省医师协会营养医师专委会副主任委员；浙江省妇幼健康协会日间诊疗专委会副主任委员；中国医疗保健交流促进会妇科肿瘤学组委员；中国优生科学协会肿瘤生殖分会委员；中国医师协会微创学组委员；浙江省医学会妇科肿瘤分会委员；浙江省医学会妇科肿瘤分会阴道镜与宫颈病理学组副组长浙江省子宫内膜异位症协作组委员。擅长妇科恶性肿瘤（包括卵巢癌、子宫内膜癌及宫颈癌）、盆底脱垂及子宫内膜异位症、子宫腺肌症等治疗，特别擅长腹腔镜、宫腔镜下及盆腔脱垂的各种复杂手术。专家点评本例患者发病之初虽以“胸闷，胸痛伴气促”为主诉就诊，但结合肿瘤标志物检测、胸水细胞学检查及影像学检查结果，考虑为原发性卵巢癌。在初始治疗方案选择时，综合评估患者原发病灶与胸部检查结果，考虑行初始肿瘤细胞减灭术达R0可能性高，故予初始肿瘤细胞减灭术并最终诊断为原发性浆液性卵巢癌ⅣA期。在术后治疗方案的选择时，根据在《TheNEWENGLANDJOURNALofMEDICINE》杂志发表的一项关于新诊断的晚期卵巢癌的经典治疗手段的Ⅲ期临床研究表明：单纯手术组和手术联合腹腔热灌注化疗组的平均总生存期分别为33.9个月和45.7个月[1]。综合患者意愿与手术情况，考虑患者经济水平，最终为其选择2周期腹腔热灌注治疗及6周期的紫杉醇+卡铂静脉化疗。
在末次化疗11个月后，患者CA-动态升高。对于临床完全缓解而在常规监测和随访中发现肿瘤标志物升高（如CA-水平升高），却没有肿瘤症状体征的称为生化复发，在此期间阻断疾病进展具有十分重要的临床意义。虽然患者前期基因检测结果为BRCA（-），HRD（-），但根据PRIMA研究入组条件：患者为新诊断晚期卵巢癌；在入组前，患者接受了6个周期的含铂化疗，且达到完全缓解；加之患者CA-恢复至正常范围且保持稳定已达11个月，遂予尼拉帕利维持治疗。又根据PRIMA研究结果显示，在BRCA野生型/HRD阴性亚组的患者中，尼拉帕利组较安慰剂组患者的中位PFS时间延长2.7个月（8.1个月vs.5.4个月），复发或死亡风险降低32%（HR=0.68，95%CI为0.49~0.94，P=0.），表明尼拉帕利用于一线维持治疗可使晚期上皮性卵巢癌BRCA野生型/HRD阴性患者获益。结合本例患者也可看到，应用尼拉帕利治疗至今已逾16个月，患者未发生疾病复发。
PARP抑制剂是近年来卵巢上皮性癌治疗领域的重要进展，相关研究成果不断传来佳音。生化复发卵巢癌的治疗是复发性卵巢癌治疗的难点和突破口，而对于先前接受过化疗的患者，再次接受治疗的时机目前并无一致意见。尤其是对于晚期卵巢癌患者，初始治疗方案的确定，患者身体情况的评估，术后化疗方案的选择，都对临床医生制定个体化治疗方案起着至关重要的作用，以期让患者获得更多临床获益。因此，对于基因检测为阴性的晚期卵巢癌患者，PARP抑制剂何时介入？生化复发患者PARP抑制剂的早期介入是否可获得满意疗效？这些问题仍有待更多研究探索。
参考文献vanDrielWJ,KooleSN,SikorskaK,etal.HyperthermicIntraperitonealChemotherapyinOvarianCancer.NEnglJMed.,(3):-.
来源：中国医学论坛报
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