医院于金明院士和孟雪教授在《肿瘤免疫学》（OncoImmunology）杂志发表了题为“根据PD-L1表达水平确定晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的最佳一线治疗干预措施：一项系统评价和网络Meta分析”的最新研究成果[1]，对临床实践具有重要的指导意义。有幸邀请到于金明院士和孟雪教授，就该研究成果进行专访。
于金明院士,博士生导师中国工程医院院长山东省医学科学院荣誉院长中国抗癌协会放疗专业委员会名誉主任委员山东省抗癌协会理事长为首获国家科技进步二等奖两项、山东省科学技术最高奖一项、省科技进步一等奖三项。主持多项国家、国家十五、十一五重大攻关课题、国家自然科学基金课题。近年来共在国内外学术杂志发表论文近篇，其中在《Cancer》、《JNuclMed》、《IntJRadOncBiolPhys》等国际著名SCI杂志收录80余篇。
孟雪主任医师,博士生导师医院特需二病区主任美国M.DAnderson肿瘤中心访问学者美国密歇根大学医学院访问学者中国抗癌协会“青年科学家”
中国医师协会放疗专业委员会肺癌学组副组长
山东省抗癌协会青年理事会常务委员山东省疼痛医学会放射治疗专业委员会副主委
山东省优秀中青年保健人才山东省“泰山学者”青年专家首位获中国抗癌协会科技一等奖主持多项国家自然科学基金及省基金
免疫治疗对晚期肺癌治疗格局的影响
于金明院士：对晚期NSCLC而言，免疫治疗确有其独道之处。晚期NSCLC的内科治疗有三个革命性贡献，其中最大的贡献是免疫治疗。第一个革命性贡献是以细胞周期为主的化疗药物的出现，可以改善Ⅳ期NSCLC患者的生存预后；第二个革命性贡献是以基因突变为基础的靶向治疗；对于驱动基因阴性晚期NSCLC，免疫治疗作为第三次革命性贡献，是最耀眼也是贡献最大的。免疫治疗的出现给驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗模式带来了巨大改变，不论患者病理类型，例如针对非鳞癌的IMpower/，KEYNOTE-研究，针对鳞癌的KEYNOTE-研究等，不论PD-L1表达水平如何，患者均能够从免疫联合方案中取得获益。与此同时，在广泛小细胞肺癌的一线治疗上，IMpower研究结果显示，阿替利珠单抗联合化疗可以显著改善PFS和OS，是非常有前景的治疗模式。
孟雪教授：免疫治疗目前已经改变了多种恶性肿瘤的治疗模式。对于驱动基因阴性的晚期NSCLC而言，免疫治疗从最初的二线治疗到现在的一线治疗，从一线免疫单药治疗到联合其他治疗手段，免疫治疗在驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗中的地位愈加重要。当前肺癌的治疗已经进入免疫治疗时代，免疫治疗药物具有自身的特点，在很多临床研究中都观察到免疫治疗的长拖尾效应，意味着对免疫治疗有效的患者来说是长期有效，免疫治疗可以给这部分患者带来长期生存获益。对于广泛期小细胞肺癌而言，免疫治疗的介入给广泛期小细胞肺癌的治疗模式带来了翻天覆地的变化，尤其是阿替利珠单抗联合化疗的IMpower研究，打破了广泛期小细胞肺癌一线治疗近30年来治疗模式无改变的现状，为患者带来了非常好的生存获益。
驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗最佳策略Meta分析结果介绍
孟雪教授：开展此项Meta分析的想法来自于院士给予的灵感。对于驱动基因阴性晚期NSCLC，当前一线治疗的选择众多。针对PD-L1≥50%的患者人群，可以选择免疫单药治疗，也可以选择免疫联合化疗。针对PD-L11%～49%的患者人群，建议免疫联合化疗，但对于此部分患者，是否同样可以选择贝伐珠单抗联合化疗，同时抗血管生成治疗联合化疗与免疫联合化疗到底孰优孰劣，于院士早在去年便提到过这个问题。我们也想开展将这两种治疗模式进行头对头比较的前瞻性研究，进行了相应试验的设计，但是由于条件限制，目前开展头对头临床研究相对难以实现。在此情况下，Meta分析相对更容易实现，因此我们便开展了此项研究。
本项Meta分析的研究结果显示，对于PD-L1≥1%，尤其是PD-L1≥50%的驱动基因阴性NSCLC患者，一线免疫联合治疗要优于免疫单药治疗；对于PD-L1≥1%的晚期非鳞NSCLC患者，贝伐珠单抗联合化疗也不失为一种非常好的治疗策略，可以作为一线治疗推荐；对于PD-L1表达阴性的晚期NSCLC患者，仍然建议免疫联合治疗，尤其对于非鳞NSCLC患者而言，IMpower研究中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗卡铂紫杉醇（ABCP）的四药联合方案也是可以作为一线治疗的优选方案。
根据PD-L1表达水平进行的ORR、PFS和OS分析（ab：PD-L1≥50%；cd：1%≤PD-L1＜50%；ef：PD-L1＜1%）[1]
PD-L1表达水平对驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗方案选择的指导意义
于金明院士：从现有临床研究证据和临床实践，对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，都建议进行PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）检测，目前PD-L1和TMB是免疫治疗疗效预测价值最高的指标。对于PD-L1≥50%的患者，基于IMpower和KEYNOTE-/研究，NCCN指南推荐优选阿替利珠单抗或帕博利珠单抗单药作为一线治疗。对于一线免疫联合治疗，目前不论患者PD-L1表达水平，均能够从中取得获益。在选择一线免疫单药治疗或免疫联合治疗时，PD-L1的检测是非常重要的，也是指南的推荐，因此建议要进行PD-L1表达的检测。
孟雪教授：基于现有的临床研究数据和国内外指南来看，对于驱动基因阴性晚期NSCLC患者，在制定一线治疗方案前还是要进行PD-L1检测，根据PD-L1表达水平进行治疗方案的优化。针对PD-L1≥50%的患者，理论上一线免疫单药治疗是优选，但在临床实践中还是需要根据具体情况具体分析，例如身体状态比较好、年轻、肿瘤负荷比较大的患者，尽管PD-L1≥50%，我们可能也会倾向于推荐免疫联合化疗。对于PD-L1＜50%的患者，勿庸质疑，我们更多的是选择联合治疗，既可以选择免疫联合化疗，也可以选择贝伐珠单抗联合化疗，同时IMpower研究的结果也显示，对于驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者，无论PD-L1表达水平如何，都可以选择ABCP四药联合方案。
IMpower研究中ABCP四药联合方案的优势
于金明院士：贝伐珠单抗作为抗血管生成药物的代表，其对于晚期NSCLC有非常重要的意义。贝伐珠单抗与免疫治疗具有协同作用，应用免疫治疗有三大不可获缺的因素：第一是肿瘤，没有肿瘤就没有抗原的释放；第二是淋巴结，没有淋巴结则产生不了T淋巴细胞和NK细胞，以及其他一些抗体；第三是血管，没有血管产生的抗体和T淋巴细胞也无法迁移到原发肿瘤和转移灶中去。众所周知，贝伐珠单抗对晚期NSCLC本身也是非常有效的，免疫治疗和贝伐珠单抗其实各有千秋。免疫治疗有器官特异性，举例而言，免疫治疗对NSCLC是有效的，但其对于脑胶质瘤，疗效劣于贝伐珠单抗，脑胶质瘤属于免疫“冷”肿瘤，而肺和皮肤是免疫“热”器官，肺癌属于免疫“热”肿瘤。
IMpower临床研究结果显示，对于晚期非鳞NSCLC，特别是伴有肝转移的患者，ABCP四药联合方案相比于阿替利珠单抗联合化疗，在PFS和OS方面都是获益的。基于IMpower研究，美国FDA也批准了ABCP方案用于EGFR、ALK阴性晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗。从肿瘤免疫的免疫轴进行综合分析，免疫联合治疗一定是科学有机地组合到一起，才能真正产生1+1≥2的效果。
孟雪教授：从Meta分析结果中观察到，相比于免疫单药治疗、免疫联合化疗、抗血管生成治疗联合化疗，四药联合方案在ORR和PFS方面具有优势。IMpower研究结果显示，四药联合方案的ORR高达64%，这对于高肿瘤负荷、亟需缓解的患者，例如肝转移患者，是治疗的优选。年ASCO年会上报道的来自IMpower研究的探索性分析结果表明，四药联合方案在高肿瘤负荷（肿瘤最长直径≥mm）患者中的疗效更为显著，进一步支持上述观点。此外，对于EGFRTKI治疗失败的EGFR突变阳性NSCLC患者，四药联合方案同样具有优势。
免疫治疗未来的探索方向
于金明院士：如果做一个简单的总结评价，我认为免疫治疗前途是光明的，但道路是曲折的。对于免疫治疗，我曾经做过一张幻灯片，上面是一个方向盘，下面一个是油门，一个是刹车。方向盘刚才已经提到过，要经过严格的筛选，把握好方向。油门我们要大胆地踩上去，踩上去后如何加速？这需要找准免疫治疗的biomarker，确定哪些是免疫治疗的优势人群，哪些人群不适合免疫治疗。刹车也包括多方面，首先免疫单药治疗的疗效基本已经很难得以提升，也很难再靠免疫单药治疗解决更多的问题；其次是免疫治疗疗效太低，免疫“热”肿瘤的ORR仅为20%-30%；第三是毒性反应，毒性反应大、难以预测是目前面临的重大挑战。
今年在Immunity杂志刊登了一篇非常好的文章，提出了免疫治疗的十大挑战，这些都是限制临床医生的问题，在此简单提几个挑战。第一个如何能够预测免疫治疗的疗效及其带来的损伤，单纯依靠PD-1/PD-L1表达水平是远远不够的，需要通过多种途径进行综合评判，以识别哪种肿瘤、哪一个患者对免疫治疗疗效是好的，或者损伤是小的。第二个“免疫+”，免疫单药治疗的疗效难以提升，免疫联合治疗是方向，但是联合治疗的方式，包括免疫联合放疗的剂量、顺序等还有待于进一步研究证实。第三，器官特异性，单独依靠PD-L1、TMB进行治疗选择判断是不足的，例如脑胶质瘤PD-L1表达水平很高，但免疫治疗疗效仍然没有胜过贝伐珠单抗单药治疗。除上述问题外，还有很多免疫治疗的问题尚未得到解答，诸如免疫治疗和激素、抗生素的联用问题，应用时长、剂量仍不清楚；临床最棘手的免疫治疗假进展、超进展问题还没有得到精准解读。免疫治疗是非常好的治疗手段，但是我们也需要冷静地进行科学分析哪些问题阻碍着免疫治疗，对于免疫治疗，我们同样需要精准、个体化地进行研究。
我们课题组最近要做一个很好的临床分析，对肺癌的化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗血管治疗等进行综合分析，以评价各种治疗方式的优劣，近期会给大家一个好的答案。科学本身是矛盾的，没有绝对的证据。从这个时间角度看，这是正确的，但从另一个角度、另一个维度来看，它可能就是阴性的结果。这需要我们积蓄更多的能量、更多的知识、更多的智慧，在不同的时间，对不同问题做精准的解答。
相关阅读：于金明院士开讲！免疫治疗十大挑战
参考文献1.LiuJ,LiCM,SeeryS,YuJM,MengX,etal.IdentifyingOptimalFirst-LineInterventionsforAdvancedNon-SmallCellLungCarcinomaAccordingtoPD-L1Expression:ASystematicReviewandNetworkMeta-Analysis.Oncoimmunology,;9(1):.
责任编辑：Zack排版编辑：Hannah版权声明版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇