抗击癌症的核心是患者而不是疾病，“以人为本”是提升疗效的关键。
抗击癌症是一个漫长曲折的过程，需要医生和患者的通力合作。医生选择治疗方案时，药物的疗效和安全性固然重要，但治疗方案对患者是否友好，能够实现较好的依从性，同样是不应被忽视的问题。简单有效、副作用小的治疗更容易被患者接受。与传统化疗相比，许多靶向药物在给药方式上都实现了优化，副作用发生率也能与化疗基本持平或下降，这是它们在疗效优势以外的一大“隐性竞争力”。老牌血管靶向药物，重组人血管内皮抑制素注射液（商品名：恩度）自年在中国获批上市以来，已经在临床实践中治疗了众多非小细胞肺癌（NSCLC）患者，它的给药方式优化，可谓是以人为本的典范。以“人”为本，不断优化最早提出肿瘤新生血管生成理论的美国科学家JudahFolkman，在年发现了重组人血管内皮抑制素注射液的前身——血管内皮抑制素（endostatin）[1]。但在临床研究阶段，endostatin暴露了制备困难、稳定性差的缺点。因此，在国外endostatin的上市研发早早终止，但在国内，中国科学家通过添加氨基酸修饰的方法，获得了更易制备也更为稳定的改构型endostatin，这也就是后来广为人知的重组人血管内皮抑制素，它在年正式进入临床研究。年，一项国内开展的III期临床研究结果显示，重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨+顺铂（NP化疗）治疗初治或复治的晚期NSCLC患者时，相比NP化疗+安慰剂显著提高了客观缓解率（ORR：35.4%vs19.5%）及中位总生存期（OS：13.75个月vs9.77个月）[2]。（具体见图1）图1：相比于单纯NP方案，重组人血管内皮抑制素的加入显著提高了疗效基于这一研究结果，重组人血管内皮抑制素注射液成功在中国获批晚期NSCLC的适应证。重组人血管内皮抑制素的疗效和安全性同样得到临床实践和上市后研究的肯定。获得了多项临床指南和诊疗规范的推荐。国家卫健委的《原发性肺癌诊疗规范》（版）明确指出，可在含铂两药标准化疗方案的基础上，联合重组人血管内皮抑制素对晚期患者行一线治疗。在年中国临床肿瘤学会（CSCO）肺癌指南中，含重组人血管内皮抑制素一线治疗方案也保持了较高级别的推荐（II级推荐，2B类证据）[3-4]。在《晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识》（版）中，同样推荐对驱动基因突变阴性、PS0-1分的晚期NSCLC患者（包括鳞癌和非鳞癌），一线使用2～4个周期重组人血管内皮抑制素联合NP方案（2B级推荐）[5]。这份专家共识还特别指出，对可耐受的患者可适当延长重组人血管内皮抑制素的使用时间。这主要是基于研究发现重组人血管内皮抑制素长疗程治疗（≥4个周期）可进一步提高患者获益，治疗患者的中位OS达到23个月[6]。（具体见图2）此外对于伴恶性胸腔积液的晚期非鳞NSCLC患者，专家共识推荐可在全身治疗的基础上，局部胸腔灌注重组人血管内皮抑制素治疗，研究显示重组人血管内皮抑制素与化疗联合使用，疗效显著优于单独使用或单独化疗。图2：重组人血管内皮抑制素长疗程治疗可进一步提高获益随着治疗周期的延长，患者依从性的重要性逐步提升。迄今，多项临床研究探索了重组人血管内皮抑制素持续泵注联合化疗对晚期NSCLC的治疗效果。这种给药方式背后是有大学问的，是“以人为本”的再次体现。持续静脉泵药，提升患者获益▎持续泵入的理论依据：基于稳定性、安全性和用药剂量确定早在年，JudahFolkman的研究团队就发表论文指出：在相同剂量给药的前提下，内皮抑素持续泵入的疗效，明显优于短程腹腔注射给药，持续泵药缩小肿瘤的效果更加明显[7]。（具体见图3）图3：红框是不同剂量腹腔注射给药组的抑瘤曲线，绿框是不同剂量腹腔泵注给药组的曲线，可以看出内皮抑素泵注给药组，在同等剂量下抑瘤作用更强基于这一研究及其它科研进展，Folkman在年提出预测：在使用抗血管生成药物时，持续低剂量给药而非静脉单次给药，可能是实现疗效最大化，改善患者预后的正确选择[8]。重组人血管内皮抑制素静脉泵药的后续探索，很大程度上就来自这次预测。体外稳定性研究显示，将重组人血管内皮抑制素在37℃下放置96小时，其电泳行为和体外活性仍能与4℃下保存的样品相当，说明重组人血管内皮抑制素在接近体温的条件下，仍有较好的稳定性和生物活性，这为后续临床给药方式的优化提供了稳定性依据[9]。▎重组人血管内皮抑制素静脉泵给药的疗效及安全性研究医院李进教授团队对结直肠癌患者进行的I期研究显示，当给药剂量在7.5～30mg/m2/d时，机体的重组人血管内皮抑制素暴露量与给药浓度正相关，探索到的人体最大耐受剂量为75mg/m2/d[10-11]。医院张力教授团队在肺癌患者中开展的临床I期研究[12]也显示，持续静脉泵药能使重组人血管内皮抑制素的血药浓度水平更均衡，临床作用更稳定，后续研究提示，联合含铂双药化疗方案治疗晚期NSCLC患者时，重组人血管内皮抑制素持续静脉泵给药的疗效和安全性相对较好。早期研究初步证实了重组人血管内皮抑制素持续静脉泵注给药治疗NSCLC的稳定性和安全性，但该给药方式的真实疗效和安全性仍需要临床研究进一步探索验证。▎后续临床探索：用于一线疗效更佳医院开展的一项临床研究显示，持续静脉泵入重组人血管内皮抑制素7天+含铂两药方案化疗，治疗34例晚期NSCLC患者的ORR为44.1%，比此前的临床III期研究ORR更高，且全部患者都完成了至少两个周期的治疗。在34例患者中，13例一线治疗患者的ORR达到53.8%，疗效更加显著，且鳞癌和非鳞癌患者都能得到获益，提示较好的近期疗效。此外重组人血管内皮抑制素持续静脉泵药配合化疗的安全性也较好，研究中未出现3级以上的不良事件[13]。表1：重组人血管内皮抑素静脉泵入联合化疗一线治疗患者疗效更加显著医院的一项回顾性分析则显示，在69例NSCLC患者的一线治疗中，重组人血管内皮抑素持续泵注联合化疗ORR为40.0%，无进展生存期（PFS）达到5.95个月，而静滴给药组的两项数据分别为32.6%和3.80个月。泵注组呈现疗效更优的趋势，但由于病例数较少，未体现统计学显著性差异[14]。（具体见图4）图4：重组人血管内皮抑素持续泵注联合化疗结果以上研究显示，重组人血管内皮抑素静脉泵注持续给药联合化疗，应用于晚期NSCLC患者的一线治疗，不仅能提升患者的依从性，且在疗效和安全性方面都具有较好的表现，相关数据还需要大样本III期研究加以证实。除了晚期NSCLC，局部晚期患者的治疗，同样是NSCLC治疗的一大难题，原有的同步放化疗方案长期疗效仍不理想。重组人血管内皮抑制素静脉泵注持续给药用于这类患者的疗效，也已经有相关的临床证据。一项对例（70例为肺鳞癌）局部晚期NSCLC患者的回顾性分析显示，重组人血管内皮抑制素静脉泵注持续给药联合放化疗治疗患者的PFS、OS和无远处转移生存期（DMFS）均优于静滴给药联合放化疗患者，其中，在关键的5年生存率数据上，两种给药方式患者分别为41.0%和31.1%[15]。小结
综上所述，重组人血管内皮抑制素采用静脉泵注持续给药，有着理论依据、安全性和稳定性试验数据的基础，并在保持甚至提升疗效的同时，改善了患者的依从性与用药便捷性，体现了抗癌药物应用“以人为本”的一面。
参考文献
1.OReillyMS,BoehmT,ShingY,etal.Endostatin:anendogenousinhibitorofangiogenesisandtumorgrowth[J].Cell,,88(2):-.
2.SunY,WangJW,LiuYY,etal.Long‐termresultsofarandomized,double‐blind,andplacebo‐controlledphaseIIItrial:Endostar(rh‐endostatin)versusplaceboin