临床招募
评价HLX10联合HLX04治疗晚期肝细胞癌（HCC)患者的单臂、开放、多中心、临床II期研究
背景信息
医院肝内科正在开展“一项评价HLX10(重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液)联合HLX04(重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液)治疗晚期肝细胞癌(HCC)患者的单臂、开放、多中心、临床II期研究。
本研究目前同时招募一线患者和二线患者，二线患者招募20例：经过至少一种针对晚期肝细胞癌的标准一线系统性治疗后失败或发生了不可耐受毒性；一线患者招募60例：先前未接受过系统性HCC治疗。
实验目的
第一阶段：安全导入及初步疗效探索期
主要研究目的：
评估HLX10+HLX04治疗晚期HCC中的安全性和耐受性。
次要研究目的：
初步评估HLX10+HLX04治疗晚期HCC中的临床疗效。
第二阶段：单臂、开放、多中心、临床II期研究
主要研究目的：
主要目的评估评估HLX10+HLX04治疗晚期HCC中的临床疗效。
次要目的：
评估HLX10+HLX04治疗晚期HCC中的安全性和耐受性。
实验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：II期
设计类型：单臂试验、开放性
试验范围：国内试验
入组标准
NO.1
自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署知情同意书（InformedConsentForm，ICF）；愿意遵循并有能力完成所有试验程序。
NO.2
签署ICF时年龄≥18岁，且≤75岁
NO.3
经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期肝细胞癌（HCC）受试者，或临床诊断符合美国肝病协会（AASLD）肝细胞癌诊断标准
NO.4
经过至少一种针对晚期肝细胞癌的标准一线系统性治疗后失败或发生了不可耐受毒性。既往标准一线系统性治疗包括索拉非尼、仑伐替尼、以奥沙利铂为主的化疗
NO.5
巴塞罗那肝癌分期系统（BarcelonaClinicLiverCancer，BCLC）（附录一）C期；或不适合接受局部治疗（locoregionaltherapy）的BCLCB期也可入组
NO.6
由IRRC根据RECISTv1.1（附录二）要求评估的至少有一个可测量病灶且未针对该病灶做过局部治疗（例如放疗、射频消融、TACE、超声聚焦刀等）
NO.7
既往系统性治疗结束距本研究首次用药必须≥2周且治疗相关AE恢复至NCI-CTCAE≤1级（脱发除外）
NO.8
研究药物首次用药前7天内的Child-Pugh肝功能评级（附录三）：A级与较好的B级（≤7分）
NO.9
研究药物首次用药前7天内的ECOG体力状况评分（附录四）是0或1
NO.10
预计生存期≥12周
NO.11
HBsAg（-）并且HBcAb（-）的受试者允许入组；如果HBsAg（+）或者HBcAb（+），则HBV-DNA必须≤IU/mL方可入组，HBV-DNA升高者须同意接受核苷类抗乙肝病毒治疗。HCV抗体（-）或者HCV-RNA阴性的受试者允许入组；如果HCV-RNA阳性，则受试者必须ALT、AST≤3×ULN方可入组。存在乙肝及丙肝共同感染的受试者需排除
NO.12
主要器官功能正常，且符合下列标准（在本研究首次用药前14天内，未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落刺激因子（CSF）治疗）：
血液系统：嗜中性粒细胞（ANC）≥1.5×10+E9/L；血小板（PLT）≥75×10+E9/L；血红蛋白（Hb）≥90g/L。
肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×正常值上限（ULN）；谷氨酸氨基转移酶（ALT）≤5×ULN（HCV-RNA阳性受试者除外）；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5×ULN（HCV-RNA阳性受试者除外）；白蛋白≥30g/L。
肾功能：肌酐（Cr）≤1.5×ULN；如1.5×ULN，肌酐清除率需≥50mL/分钟（根据Cockcroft-Gault公式计算）。
凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN。尿常规/24小时尿蛋白：尿蛋白，尿蛋白定性≤1+；如≥2+，则需进行24小时尿蛋白检查，如24小时尿蛋白1g，则允许入组。
NO.13
女性受试者必须满足：
绝经（定义为至少1年内无月经，且除绝经之外无其他确认原因），或者已行手术绝育（摘除卵巢和/或子宫），或者具有生育能力，但必须满足：首次用药前7天内的血清妊娠试验必须为阴性，而且同意采用年失败率1%的避孕措施或保持禁欲（避免异性性交）（从签署知情同意书至试验药物末次给药后至少天）（年失败率1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育术、正确的使用可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内避孕器和含铜的宫内避孕器），而且不得哺乳。
NO.14
男性受试者必须满足：
同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，规定如下：伴侣为育龄期女性或伴侣已怀孕时，男性受试者必须在试验药物给药期间和试验药物末次给药后至少天内，保持禁欲或使用避孕套避孕以防止药物暴露于胚胎。应参考临床研究持续时间以及受试者喜好和日常生活方式评价性禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或后排卵期避孕方法）和体外射精是不合格的避孕方法
实验设计
01
已知肝胆管细胞癌、混合细胞癌或纤维板层细胞癌
02
研究药物首次用药前5年内患有其它活动性恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等可以入组
03
准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植者
04
通过适当干预后无法控制的胸腔积液、心包积液或仍需经常引流腹水（每月一次或更频繁）
05
有症状性、未经治疗或逐渐进展的中枢神经系统（CNS）或软脑膜转移。如果满足如下所有标准，则CNS病灶经过治疗的无症状受试者可以入选：
在CNS之外必须有可依据RECISTv1.1测量的病灶；患者无颅内出血或脊髓内出血病史；转移灶仅限于小脑或幕上区（即，无中脑、脑桥、髓质或脊髓转移灶）；在完成CNS导向治疗后至开始研究治疗之间，无进展证据；患者在开始研究治疗之前7天内未接受过立体定向放疗，在开始研究治疗之前14天内未接受过全脑放疗，在开始研究治疗之前28天内未接受过神经外科切除手术治疗；患者无持续使用糖皮质激素治疗CNS疾病这一需求。允许使用剂量稳定的抗惊厥治疗；在筛选时新检出CNS转移灶的无症状患者，在接受放疗或手术治疗后有资格参与研究，且无需重复筛查脑扫描结果。
06
半年内发生过脑血管意外、心肌梗塞、不稳定心绞痛、控制不良的心律失常（包括QTc间期男性≥ms、女性≥ms）（QTc间期以Fridericia公式计算）
07
按照美国纽约心脏病学会（NYHA）标准（附录五）Ⅲ级或Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查：LVEF（左室射血分数）50%
08
有肝性脑病病史
09
根据影像，存在HCC的主干阻塞（mainportalbranch,Vp4）的门静脉癌栓（portalveininvasion）、下腔静脉（inferiorvenacava）或右心房癌栓（cardiacinvolvement）。门静脉主干有癌栓，但对侧分支血流通畅者可以入组
10
涉及主要气道、血管或位于中心的大体积纵隔肿瘤块（距隆嵴＜30mm）
11
人类免疫缺陷病毒（HIV）感染
12
患有活动性肺结核病
13
既往和目前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的患者
14
存在已知活动性或自身免疫病或病史
15
研究药物首次用药前28天内接受过减毒活疫苗的治疗
16
研究药物首次用药前14天内，出现任何需要系统性给予抗感染治疗的活动性感染
17
既往接受过贝伐珠单抗或其生物类似物治疗
18
孕妇或哺乳期妇女
19
筛选时有出血的表现（包括咯血、异常阴道流血等）或签署知情同意书前3个月内有2级出血事件，前6个月内有3级及以上出血事件
20
有证据表明存在无法通过穿刺或近期外科手术解释说明的腹内积气
21
经研究者判断，受试者具有其他不适合入选的情况
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