大家早安，今天开始学习和分享的是最近比较热门的晚期肝癌A+T组合的机制、药代动力学和未来治疗策略的综述文章，我分两期进行叙述。
阿特利珠单抗单抗和贝伐单抗治疗肝细胞癌：机制、药代动力学和未来治疗策略-1肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是全球常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因。虽然早期肝癌可通过切除、肝移植或消融治愈，但许多患者确诊时为不能切除的晚期肝癌，预后较差。在最近的IMbrave研究中，阿特利珠单抗单抗（靶向PD-L1）和贝伐单抗（靶向VEGF）的联合治疗在不能切除的肝癌患者中显示出可接受的安全性和有效性。在此，我们将在肝脏免疫环境的背景下讨论这种新的结合，总结阿特利珠单抗单抗和贝伐单抗的机制和药理作用，并研究其他免疫检查点抑制剂结合策略的最新数据以及治疗晚期肝癌患者的未来方向。摘要：肝癌是世界范围内常见的疾病，也是导致癌症死亡的主要原因之一。如果及早发现，肝癌可以得到成功的治疗，但大多数患者在肝癌已经扩散且存活率较低时才被诊断出来。一种新的治疗方法使用两种抗体，阿特利珠单抗单抗和贝伐单抗，最近在临床试验中被证明是安全的，对晚期肝癌患者有良好的疗效。在这篇综述中，我们来看看这种新的治疗方法是如何工作的，并讨论使用类似治疗的其他临床试验的结果。我们还展望了晚期肝癌患者将来可能如何治疗。肝脏免疫环境与肝癌免疫逃避机制慢性炎症引起的细胞死亡和再生可导致肝硬化，并可能演变为向肿瘤转化。越来越多的证据表明，肝细胞和周围环境之间的相互作用促进了转化途径。HCC环境中细胞和非细胞成分（如癌细胞、细胞因子、细胞外基质和免疫细胞）的动态网络也是肿瘤进展和转移的关键决定因素。此外，由各种免疫抑制细胞亚群和信号通路介导的肿瘤前体免疫应答在免疫逃避中起着关键作用。例如，血管生成与免疫系统之间的相互作用导致免疫抑制性肿瘤环境的形成（图1），导致了靶向治疗的发展，以转换局部免疫环境，引发抗血管生成、抗肿瘤反应。肝硬化本身也可导致免疫系统功能障碍，称为肝硬化相关免疫功能障碍，导致全身炎症和免疫缺陷，并导致死亡率增加。图1.血管生成促进了肝癌的免疫抑制微环境近年来，癌症免疫治疗的药物数量迅速增加，这些药物通过唤醒免疫系统对发展中的癌症产生反应，从而提高预后。鉴于HCC似乎是一种“发炎”的免疫原性肿瘤类型，免疫逃避是肿瘤发生和发展的关键步骤，免疫治疗似乎是一种有益的治疗方法，最近已进入晚期HCC的治疗模式。靶向免疫检查点的基本原理是基于这样的观察：HCC可能通过免疫检查点分子的表达来逃避免疫系统，如PD-1，它由活化的T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和骨髓细胞表达，与PD-L1和PD-L2相互作用以抑制抗原特异性T细胞活化。包括IFN-γ在内的几种细胞因子诱导T细胞上PD-1的表达。值得注意的是，浸润性PD-1+CD8+细胞的多样性和PD-L1在HCC细胞上的表达与更差的疾病预后相关。因此，ICIs，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂，已成为治疗晚期HCC的一种有前途的治疗策略。抗PD-1抗体纳武单抗的I/II期数据导致美国FDA在年批准将其作为先前接受索拉非尼治疗的HCC患者的二线治疗；FDA于年根据II期KEYNOTE-试验数据批准了派姆单抗，该试验对索拉非尼治疗进展或不耐受的HCC患者进行。然而，最近的PD-1/PD-L1抑制剂的III期试验未能达到其主要生存终点；无论是作为一线治疗的纳武单抗与索拉非尼，还是作为二线治疗的派姆单抗与安慰剂，均未发现显著改善OS。尽管有这些结果，但值得注意的是，在这些III期试验中，使用PD-1抑制剂治疗的患者的有效率（RRs）为15–20%，与批准前研究中观察到的结果相似。ATZ（阿特利珠单抗）和BVZ（贝伐单抗）在HCC中的作用机制及药代动力学ATZ靶向肿瘤浸润性免疫细胞或肿瘤细胞上的PD-L1，从而阻断其与受体PD-1和B7-1（CD80）的结合。PD-1是一种抑制性受体，在感染或癌症等慢性刺激条件下在活化的T细胞上表达。PD-L1与PD-1的结合抑制T细胞增殖、细胞因子产生和细胞溶解活性，导致T细胞失活或衰竭。PD-L1与T细胞和抗原呈递细胞上的B7-1结合介导免疫应答的下调，包括抑制T细胞活化和细胞因子的产生。肿瘤细胞中PD-L1表达失调可抑制抗肿瘤免疫，导致免疫逃避。BVZ是一种重组人源化IgG1单克隆抗体，可结合VEGF，阻止其与其受体相互作用，从而中和其生物活性。肝癌是一种高血管化的实体瘤，微血管密度高，因此血管生成是肝癌发生发展的关键过程。VEGF被确定为原发性肝肿瘤血管生成的主要介质。除了促进血管生成和血管通透性外，VEGF及其受体（VEGFR）还可以在肿瘤中发挥免疫抑制作用，包括抑制树突状细胞成熟、促进免疫抑制细胞浸润和增强免疫检查点分子的表达。抗血管内皮生长因子治疗可减少肿瘤及其微环境中血管内皮生长因子介导的免疫抑制，并可通过逆转血管内皮生长因子介导的免疫抑制和促进肿瘤中T细胞浸润来增强抗PD-1和抗PD-L1的疗效，从而增强ICIs的疗效。由于VEGF信号传导（图2A）和PD-L1等免疫检查点分子（图2B）控制着免疫应答的不同步骤，可以想象，它们的联合阻断可能具有相加或协同抗肿瘤作用（图3）。图2.（A）贝伐单抗和（B）atezolizumab的作用机制.TAM：肿瘤相关巨噬细胞。
图3.阿特利珠单抗和贝伐单抗在肿瘤免疫循环中的协同作用
药物动力学（PK）数据可用于许多ATZ单药治疗试验。这些试验在每3周给药0.01–20mg/kg后的主要发现包括在暴露于ATZ后1–20mg/kg剂量范围内成比例的剂量增加；此外，在每3周接受0.3–3mg/kgATZ的一组患者中观察到Cmin降低到PK检测限以下。在每3周服用10–20mg/kg（包括固定的mg剂量）的患者中，几何平均Cmin超过定量下限和6μg/ml的目标血清浓度。该药从ATZ血浆中的表观全身清除率为0.20l/天，稳态分布容积为6.9l，消除半衰期为27d。多剂量ATZ给药6-9周后达到稳定状态，每3周静脉注射mgATZ后，受试者工作特性曲线下区域的系统累积为1.9倍。根据对暴露、安全性和疗效数据的分析，以下因素对全身暴露于ATZ没有临床相关影响：年龄（21-89岁）、体重、性别、白蛋白水平、肿瘤负荷、地区或种族、轻度或中度肾损害、轻度或中度肝损害、PD-L1表达水平或年龄肿瘤组状态。每1-3周剂量为1-20mg/kg的BVZ群体PK研究表明，BVZPK呈线性，在84天内达到90%的稳态浓度。每2周给药10mg/kg，累积率达到2.8[47]。在第二阶段静置研究中，进行了ATZ+BVZ的PK研究；尽管这些数据尚未公布，但它们支持这种组合的安全性与已知的ATZ和BVZ的个体特征的可比性。在一个I期，中国局部晚期或转移性实体瘤患者ATZ的开放标记研究(临床试验.govNCT），对20名患者每3周服用毫克ATZ的PK进行评估，发现与之前在非中国人群中使用ATZ治疗的研究数据一致。原文：LiuX,LuY,QinS.Atezolizumabandbevacizumabforhepatocellularcarcinoma:mechanism,pharmacokineticsandfuturetreatmentstrategies.FutureOncol.Mar5.doi:10./fon--.Epubaheadofprint.PMID:.
译者述评：
PD-L1与PD-1的结合抑制T细胞增殖、细胞因子产生和细胞溶解活性，导致T细胞失活或衰竭。
PD-L1与T细胞和抗原呈递细胞上的B7-1结合介导免疫应答的下调，包括抑制T细胞活化和细胞因子的产生。
肿瘤细胞中PD-L1表达失调可抑制抗肿瘤免疫，导致免疫逃避。
VEGF被确定为原发性肝肿瘤血管生成的主要介质。除了促进血管生成和血管通透性外，VEGF及其受体（VEGFR）还可以在肿瘤中发挥免疫抑制作用，包括抑制树突状细胞成熟、促进免疫抑制细胞浸润和增强免疫检查点分子的表达。
抗血管内皮生长因子治疗可减少肿瘤及其微环境中血管内皮生长因子介导的免疫抑制，并可通过逆转血管内皮生长因子介导的免疫抑制和促进肿瘤中T细胞浸润来增强抗PD-1和抗PD-L1的疗效，从而增强ICIs的疗效。
译者简介：
靳勇国务院政府特殊津贴专家、医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会副主任委员、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会候任主任委员、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组组长、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产党员、苏州市卫生系统优秀共产党员、中核宝源优秀共产党员及青年文明标兵、苏州市医德医风标兵、苏大附二院“十佳”医生等称号。
专业特长：
1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗
2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗
3.食道、胃肠道、呼吸道狭窄及胆道梗阻的介入微创支架治疗
4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微创治疗
5.子宫腺肌症、子宫肌瘤、盆腔瘀血综合征的介入治疗
6.痔疮的介入微创治疗
7.创伤性淋巴瘘的介入治疗
门诊时间：周二上午周四上午
读书、健康、微创介入治疗
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