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患者为老年男性住院患者，使用抗生素利奈唑胺前一天停用SSRI类抗抑郁药艾司西酞普兰，使用利奈唑胺2天后出现严重焦虑，全身颤抖及抽动，精神状况无改变。发生了什么？
病史
患者为白人男性，67岁，既往罹患高血压、胃食管反流、广泛性焦虑障碍、失眠、左扁桃体p16阳性鳞状细胞癌（SCC）4期放化疗后，因反复误吸行胃造口术置管，因左前胸壁锐痛并放射至左侧腋中线，呼吸及咳嗽时加重2天来急诊就诊。患者咳痰无显著改变，但家中存在发热（38.1°C）。入急诊后沿用自备药，包括艾司西酞普兰20mgq.d.、曲唑酮mgq.n.、氯硝西泮0.5mgb.i.d.。
心电图未发现缺血性改变，心肌酶无异常发现。胸片示左肺下叶炎症，给予头孢曲松及阿奇霉素治疗；左肺上叶发现一新发结节，直径2.4cm。2天后，患者病情恶化，复查胸片发现左侧新发大量胸腔积液，抗生素换为万古霉素、头孢吡肟及甲硝唑，后两者很快停用。此后经过一系列治疗调整，血培养发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）后，将万古霉素换为利奈唑胺。
换用利奈唑胺治疗1天前，停用艾司西酞普兰20mg/d，沿用曲唑酮及氯硝西泮。使用利奈唑胺2天后（入院第15天），患者开始间断出现轻度全身震颤，以及急骤的肌肉不自主运动，幅度较小，以躯干为著，当时被视为肌阵挛。虽然多名工作人员认为属于轻中度，但患者本人所体验到的症状较为严重。患者还报告肠蠕动频率增加，无心动过速、发热、高血压、精神状态改变及可诱导的阵挛。头颈胸部CT均未发现可解释上述现象的病因。
使用利奈唑胺3天后，曲唑酮减量至mgq.n.。使用利奈唑胺5天后，上述症状仍持续存在。将利奈唑胺换为头孢洛林酯，接下来的数天内，震颤、肌阵挛性抽搐及静坐不能完全消失。
鉴别诊断
众所周知，利奈唑胺是一种强效抗生素；然而很多人并不了解的是，该药还是一种单胺氧化酶抑制剂（MAOI）。基于病史及临床表现，诊断考虑为5-HT毒性（srotonintoxicity）。由于目前仍缺乏5-HT毒性的正式诊断标准，诊断5-HT毒性需要首先排除其他病因，但在临床实践中很难做到。
5-HT毒性的主要鉴别诊断包括恶性综合征、恶性高热、抗胆碱能或拟交感神经毒性、酒精/苯二氮?戒断等。上述诊断均要求患者摄入其他药物或物质，与本例患者实际情况不符，可排除。
住院期间，患者曾使用过β-内酰胺类抗生素哌拉西林他唑巴坦。该药已知具有中枢神经系统（CNS）毒性，临床表现多样而缺乏特异性，机制可能为GABA-A受体拮抗，可表现为行为异常、精神状态改变、癫痫发作、构音障碍、耳毒性、肌阵挛性抽搐、震颤等，且更常见于终末期肾病及既往罹患CNS疾病的患者。鉴于患者使用该药与出现症状之间存在数天的间隔，肾功能正常，未罹患CNS疾病，既往入院曾使用过该药而未出现不良事件，患者症状由该药导致的可能性微乎其微。
甲状腺疾病可在部分患者中导致类似症状，但患者近期促甲状腺激素（TSH）水平正常。焦虑可解释震颤，但在临时追加氯硝西泮后，患者的症状仅有轻微改善。睡眠缺乏可解释肌阵挛，但无法解释震颤。患者无肝病史，缺乏肝病后遗症的征象，肝性脑病所致基本不可能。
此外，还有大量潜在病因需要排除，包括原发性运动障碍（帕金森病）、CNS感染性疾病、维生素B12缺乏等；但根据临床表现及症状持续时长，上述诊断基本可以排除。代谢性病因，包括低钠血症、低血糖或高血糖、肾功能衰竭等，均通过实验室检查被排除；其他电解质，包括血钙、磷、镁等，均在正常范围内。
5-HT毒性的诊断
5-HT毒性的临床表现可轻可重，包括高热、激越、瞳孔扩大、震颤、静坐不能、反射亢进、大汗、肠鸣音增加及诱导下或自发出现的肌阵挛，而肌阵挛及反射亢进是最常见、特异性最高的临床特征。
Huntr5-HT毒性标准或Strnbach标准可指导5-HT毒性的诊断，前者的特异性及敏感性均高于后者。Huntr标准要求患者此前使用过5-HT能药物，并存在以下至少一种情况：
▲自发性肌阵挛
▲诱导下出现肌阵挛+激越或大汗
▲眼肌阵挛+激越或大汗
▲震颤+反射亢进
▲肌张力升高+体温38°C+眼肌阵挛或诱导下出现肌阵挛
据他人观察，本例患者存在轻度震颤及肌阵挛性抽搐，但患者主观体验到了严重的抽搐、大汗及静坐不能。上述所有症状发生于开始使用利奈唑胺治疗后的48小时内，且患者近期刚刚停用5-HT能抗抑郁药艾司西酞普兰。并且，考虑到上述症状在停用利奈唑胺后迅速消失，5-HT毒性是可能性最高的病因。
药物相互作用可能性量表（DIPS，如上表）用于辅助评估药物相互作用所导致的不良反应。症状出现时间关系、临床表现及停药后的快速缓解提示，利奈唑胺-艾司西酞普兰的药物相互作用很可能导致了患者的5-HT毒性。
治疗
一旦发生5-HT毒性，应立即停用相关5-HT能药物。认识到潜在的药物相互作用，并预料到需要使用利奈唑胺后，本例患者的艾司西酞普兰在开始使用利奈唑胺前一天停用，但曲唑酮剂量未调整。此后虽然降低了曲唑酮的剂量，但症状仍持续存在。在氯硝西泮长期医嘱的基础上，按需临时给予患者氯硝西泮，在一定程度上改善了静坐不能及肌阵挛。利奈唑胺使用5天后停用，换为头孢洛林酯。
转归及复诊
停用利奈唑胺后，患者的5-HT毒性症状开始减轻；利奈唑胺末次给药3天后，所有急性症状完全消失。
随后的2周内，患者接受左侧胸膜剥脱术，以治疗胸腔积液。胸腔积液培养及血培养均为阴性。针对新发现的肺结节进行活检，发现其免疫表型与扁桃体SCC类似，倾向于转移灶。患者带药出院，2周及2月后复诊，当时状况良好。
讨论
5-HT毒性多发生于使用5-HT能药物治疗、蓄意过量服用5-HT能药物及存在显著药物相互作用时。一般建议，大部分SSRIs的洗脱期为14天，氟西汀为5周。一旦患者需要使用利奈唑胺治疗MRSA或其他严重感染，14天的洗脱期往往难以实现。受病情所迫，在停用5-HT能药物的同时立即使用利奈唑胺虽然是合理的，但这种「合理」并不能降低5-HT能毒性的风险。事实上，对于某些未来可能会用到利奈唑胺的患者，或许应有先见之明，提前减停联用的SSRI。
既往发表的个案报告中，利奈唑胺相关的5-HT能毒性表现各异。例如：
▲女性患者，65岁，每天口服艾司西酞普兰10mg/d，同时入院使用利奈唑胺治疗肺炎。使用利奈唑胺24小时内，患者即出现不安、大汗、震颤、寒战、肌阵挛、腹泻、深反射亢进、高热（39.5°C）及精神状态改变。给予插管，停用利奈唑胺及艾司西酞普兰，赛庚啶4mgt.i.d.鼻胃管给药，数小时后即出现改善迹象，48小时撤机。
▲女性患者，56岁，刚停用帕罗西汀，即开始使用利奈唑胺治疗外科伤口感染。同样是24小时内，患者出现谵妄、高血压、敌意、愤怒及震颤。停用利奈唑胺，患者于48小时内回到基线精神状态。
▲女性患者，65岁，使用艾司西酞普兰的同时开始使用利奈唑胺治疗尿源性脓毒症。2天后，患者出现强直-阵挛性癫痫发作。停用艾司西酞普兰后，患者再未出现类似表现。
▲女性患者，52岁，同时使用艾司西酞普兰及SNRI类抗抑郁药度洛西汀，联用利奈唑胺治疗骨髓炎。9天后，患者在诱导下出现肌阵挛，伴心动过速及瞳孔扩大。停用利奈唑胺，肌阵挛在24小时内消失。
本例患者的情况与上述病例略有不同，在停用艾司西酞普兰后才开始使用利奈唑胺，而症状也相对较轻，最突出的表现为静坐不能、震颤及肌阵挛，而无高热、呼吸功能受损、精神状态改变、诱导下出现肌阵挛或癫痫活动等。然而，该患者的病史及临床症状已满足Huntr标准，这也强调了5-HT毒性临床表现的异质性。
本例个案的年龄可能是5-HT毒性的危险因素之一。利奈唑胺生产厂家的剂量指导及其他文献并不建议针对老年患者进行剂量调整或开展血药浓度监测，但更新的证据显示，老年人的利奈唑胺血药浓度高于年轻人，基于血药浓度监测调整剂量可能是有益的；血药浓度升高的情况下，相关毒性风险也会升高。需要强调的是，本例个案及其他病例均发生于利奈唑胺与5-HT能药物的药效动力学相互作用的背景之下，而年龄相关的利奈唑胺药代动力学变化本身可能并不足以导致5-HT毒性。
曲唑酮与氯硝西泮
此外，本例患者的一个独特之处在于联用了曲唑酮。曲唑酮是一种具有多种功能的药物：
▲低剂量（如50mg/d）时，曲唑酮主要拮抗中枢神经系统的5HT2A受体，发挥镇静助眠效应；
▲随着剂量的升高，曲唑酮对于5-HT转运体（SERT）的阻断作用逐渐得以显现。阻断SERT可升高突触5-HT浓度，而当曲唑酮剂量mg/d时，SERT的占有已经饱和。
本例患者在入院前后使用曲唑酮mg/d治疗，后虽减量至mg/d，但5-HT毒性症状并无显著改善。对于本患者而言，曲唑酮的临床影响及其量效关系可能被低估了。本文作者猜测，持续使用高剂量的曲唑酮可能加重了5-HT毒性，而如果减量至50mg/d，该药则主要拮抗5HT2A受体，有望改善5-HT毒性症状。事实上，作为另一种5HT2A受体拮抗剂，赛庚啶正是5-HT毒性的有效治疗药物。
此外，患者还同时使用了长嘱及临嘱氯硝西泮。该药有肌阵挛的适应证，可能改善了患者的阵挛症状。氯硝西泮与高剂量曲唑酮的效应存在一定的冲突，如此用药的部分原因可能在于患者临床表现不够典型。两者联用后产生的混合效应还可能导致5-HT毒性诊断的延迟，升高了诊断的不确定性。由于艾司西酞普兰已经停用，其他一些联用药物的效应不一定能很快被考虑到。
综上，本病例强调，在使用利奈唑胺治疗之前，所有与5-HT毒性相关的联用药物都需要加以考虑。对于此类患者，咨询感染科医生和/或临床药师可能会有帮助。
患者声音
「我知道我运气太好了：刚开始抽的时候，妻子正好在我身边。我的整个身子都在哆嗦，我知道这不是想象出来的，因为我看到我妻子跑出了病房，找护士和医生去了。」
「抽搐从某一天开始，之后越来越重，我三天三夜没睡觉，夜里整个人被汗湿透了，真的很吓人了。总算过去了，太好了。我之前有焦虑，这个事也让我非常焦虑。再也不想经历类似的事情了。」
核心信息
▲如果病情允许，应在停用5-HT能药物2周（氟西汀为5周）后再开始使用利奈唑胺。
▲如果病情不允许如此长的洗脱期，可考虑先不使用利奈唑胺，而使用其他类似药物。如果患者正在使用5-HT能药物，且必须立即使用利奈唑胺，则应停用5-HT能药物，密切监测5-HT毒性的体征和症状，为期2周（氟西汀为5周），或监测至停用利奈唑胺24小时后。
▲如果患者正在使用利奈唑胺，则不应开始或重新启动5-HT能药物治疗，直至利奈唑胺停用24小时后。
▲医生需要知道，一些联用药物可能加重或减轻5-HT毒性症状，导致不必要的检查、不准确的诊断及诊疗的延迟。
▲若对于利奈唑胺相关的药物相互作用不太确定，可咨询感染科医生、精神科医生及临床药师。
过「目」不忘：5-HT综合征的眼球扑动
文献索引：KhouryA,tal.BMJCasRp.doi:10./bcr--
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