乳腺癌高居女性恶性肿瘤发病率首位，严重威胁女性身心健康。骨骼是晚期乳腺癌最常见的转移部位之一，骨转移导致骨痛、病理性骨折等一系列骨相关事件（SRE），不仅影响患者生活质量，而且增加患者经济负担和死亡率，临床上对于乳腺癌骨转移治疗方法的探索从未停止。本期将分享一例核因子κB受体活化因子配体（RANKL）抑制剂地舒单抗治疗乳腺癌骨转移患者的病例。
本期专家董丹凤副主任医师
医学博士，硕士生导师
西安交通大医院肿瘤内科
医院学会肿瘤专业委员会委员
陕西省抗癌协会青委会常委
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委
陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会青委会副主任委员
西安医学会肿瘤学分会青委会常委
主持国家自然科学基金1项
省部级科研基金3项
校级及院级科研基金5项
发表SCI及核心期刊收录论文20余篇
基本情况一般情况：患者，女性，58岁，已绝经。
病情简介：患者年因右乳肿胀不适行穿刺活检示浸润性癌，遂于年3月30日在外院行“右乳癌根治术”，术后病理示：右乳浸润性导管癌，基底部血管内可见癌组织，淋巴结见5/9转移。免疫组化：ER（-），PR（-），HER2（-），P53（+），Bcl（+/-）。诊断为：右乳浸润性导管癌，pT2N2M0，ⅢA期（三阴性）。术后辅助治疗给予环磷酰胺+多柔比星+氟尿嘧啶（CAF）方案6周期（年4月~年9月），辅助放疗3次（具体不详）。患者定期复查，病情稳定。年9月咳嗽、气短，逐渐加重，来院诊治。
辅助检查：胸部CT（年10月8日）示：右乳术后，右上肺前段实变，右侧胸水（图1）。
图1：胸部CT（年10月8日）
全身骨显像（年10月19日）示：全身多发骨转移（图2）。
图2：全身骨显像（年10月19日）
头颅CT（年10月28日）示：左额部颅板下不规则病灶，线状及环形强化，周围脑沟似见压迫征象，符合乳腺癌脑转移（图3）。
图3：头颅CT（年10月28日）
胸水细胞学检查（图4）示：胸水查见腺癌细胞，ER（强+），PR（-），ER2(-)，Ki-67（5%），符合乳腺癌转移。
图4：胸水细胞学检查
支气管镜活检病理（图5）示：支气管粘膜内极少量低分化癌组织浸润，ER（+80%强），PR（-），HER2（2+），FISH未扩增GATA3（+），Mammaglobin（+），TTF-1（-）。
图5：支气管镜活检病理
临床诊断：1.右乳浸润性导管癌（rT2N2M1，IV期，LuminalB型）；2.肺转移；3.多发骨转移；4.脑转移；5.右侧恶性胸腔积液。
治疗经过原发灶抗癌治疗
多线治疗获益显著
01一线治疗：无进展生存期（PFS）26个月
年10月25日~年2月22日，给予紫杉醇脂质体周疗×12+胸腔灌注×2+伽马刀立体定向治疗，疗效评价部分缓解（PR）。年3月1日~年12月23日，给予氟维司群进行内分泌维持治疗，定期复查，病情稳定。
一线治疗PFS达到26个月，整体疗效评价PR（图6~9）。
图6：一线治疗期间胸部CT随访
图7：一线维持治疗期间随访胸部CT
图8：一线治疗期间随访颅脑CT
图9：一线维持治疗期间随访颅脑CT
病情演变：年12月18日，随访影像学显示肝脏转移病灶可能（图10）。
图10：一线治疗期间随访肝脏及肺部病情演变
02二线治疗：PFS4月余——靶向联合内分泌
年12月23日，行超声引导下肝穿刺，病理活检示浸润性腺癌。免疫组化：ER（+），PR（-），HER2（1+），GATA3（+），Mammaglobin（+）。
年12月23日~年5月7日，二线治疗给予靶向CDK4/6抑制剂+AI。
整体疗效评价疾病进展（PD）。
图11：二线治疗期间随访肺部CT
图12：二线治疗期间随访颅脑CT
图13：二线治疗期间随访肝脏CT
病情演变：年5月患者出现发热，反复发作，最高38.5℃。
03三线治疗：PFS2个月——化疗联合靶向
年6月1日和年6月28日，分别给予贝伐珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇治疗。
整体疗效评价PD。
图14：三线治疗期间随访颅脑CT
图15：三线治疗期间随访肝脏及肺部CT
04四线治疗：艾立布林
年7月23日~年10月16日，给予艾立布林（2mg，d1，d8，q3w）×5周期抗乳腺癌治疗。
肺、肝脏转移病灶治疗2周期后部分缓解（PR），4周期后SD。
图16：四线治疗期间随访肺部CT
图17：四线治疗期间随访肝脏CT
原发灶治疗整体疗效评价图18：晚期阶段CA水平变化曲线
骨转移灶治疗
地舒单抗功不可没
01第一阶段：双膦酸盐类药物治疗，骨转移灶持续进展
患者自年抗肿瘤治疗起，即开始同期进行骨转移灶治疗，先后接受双膦酸盐类药物唑来膦酸（4mg，q4w）、伊班膦酸钠（6mg，q4w）治疗，年3月复查全身骨显像示：全身多发骨转移瘤，与-9片对比进展（图19）。年7月，患者自诉下颌骨部疼痛加重。双膦酸盐类药物治疗期间NRS评分显著上升。
图19：年3月20日，全身骨显像
02第二阶段：地舒单抗临危受命，为晚期乳腺癌骨转移保驾护航
患者于年8月起更换为地舒单抗（mg，q4w）治疗骨转移病灶，下颌骨部疼痛明显缓解。年10月16日复查胸腰椎及肋骨三维重建提示：与前片相比，原多发溶骨性转移灶钙盐沉积，骨密度增加，出现成骨性改变（图20）。
图20：地舒单抗治疗后，骨CT显示钙盐沉积，成骨性改变，骨密度增加
疗效评价患者下颌骨疼痛明显缓解。碱性磷酸酶水平及NRS评分稳定下降,关键指标肌酐、血清钙均在正常范围内波动（图21~22）。
图21：NRS评分变化曲线
图22：关键指标变化曲线
（标准值：碱性磷酸酶50-U/L；肌酐41-73umol/L；血清钙2.11-2.52mmol/L）
病例总结本例患者为55岁绝经后女性，治疗意愿强烈。年行“右乳癌根治术”，原发灶术后病理诊断为三阴性乳腺癌（TNBC），术后接受辅助治疗及放疗，无病生存期（DFS）达12年6个月。疾病进展后入院完善相关检查，示右乳癌伴肺、脑、骨多发转移，分子分型LuminalB，内分泌治疗敏感。
患者恶性胸腔积液、脑转移，考虑内脏危象，既往使用过蒽环类药物治疗，未使用紫杉类药物。一线抗癌治疗给予紫杉类药物，CA水平显著下降，使用氟维司群进行维持治疗，CA稳定处于低值水平，一线治疗PFS达26个月；患者疾病进展后，二线抗癌治疗给予靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，PFS4个月；三线治疗给予贝伐珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇，疗效欠佳，CA水平持续上升，PFS2个月；四线治疗给予艾立布林，CA水平稳定下降。
患者骨转移诊断明确后即开始双膦酸盐类药物治疗，先后接受唑来膦酸、伊班膦酸钠治疗，但骨转移病灶持续进展，并出现下颌骨部疼痛加重，NRS评分明显上升，遂更换地舒单抗，患者接受地舒单抗治疗后，下颌骨部疼痛明显缓解，随访影像学显示原多发溶骨性转移灶钙盐沉积，骨密度增加，出现成骨性改变；碱性磷酸酶水平及NRS评分稳定下降，关键指标肌酐、血清钙均在正常范围内波动。
专家点评杨谨教授
医学博士，主任医师/教授，博士生导师
西安交通大医院肿瘤内科副主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员
医院学会乳腺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心抗肿瘤药物监测专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
美国马里兰大学MarleneandStewartGreenbaum访问学者
发表SCI论文50余篇
主持国家自然科学基金面上项目3项
陕西省科技进步二等奖2项
陕西省高校科技进步二等奖2项
乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤1，骨骼是乳腺癌最常见的转移部位之一，晚期乳腺癌患者约有65%~75%会出现骨转移2。随之引起的骨痛、病理性骨折等SRE不仅显著缩短患者生存时间，而且严重影响生活质量3-5。
恶性肿瘤骨转移时，肿瘤细胞通过上调破骨细胞活性，促进骨吸收，导致骨组织发生溶骨性破坏；同时，被破坏的骨基质释放多种细胞因子，促进肿瘤细胞在骨基质中生长，肿瘤细胞再释放更多细胞因子，从而形成了恶性循环。因此，破骨细胞的活化与成熟是恶性肿瘤骨转移的关键步骤，该步骤主要依赖RANKL/核因子κB受体活化因子/骨保护素（RANKL/RANK/OPG）信号通路6-8。
RANKL抑制剂地舒单抗可阻断RANKL/RANK/OPG信号通路，从而抑制破骨细胞的形成、生存和功能，发挥防治骨转移SRE的作用9。目前，RANKL的全人源化单克隆IgG2抗体地舒单抗（商品名：安加维?）已正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤中的SRE。
《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（年版）》明确指出，乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标：①缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量；②预防和治疗SRE；③控制肿瘤进展，延长患者生存期10。《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》强调，乳腺癌骨转移应根据分类治疗原则决定全身抗肿瘤药物治疗，且将地舒单抗作为骨转移SRE治疗的1B类证据进行Ⅱ级推荐。三项关键临床研究一致证实，与双膦酸盐类药物唑来膦酸相比，地舒单抗在晚期乳腺癌骨转移患者、去势抵抗前列腺癌骨转移患者以及其他实体瘤骨转移患者中均能有效延缓首次SRE的时间11-13。综合分析三项关键临床研究显示，地舒单抗组与唑来膦酸组下颌骨坏死（ONJ）的发生率相似（1.8%对比1.3%，P=0.13）14，且长期随访中两组的ONJ发生率亦无明显差异15。此外，与唑来膦酸相比，地舒单抗无需监测肾功能或进行剂量调整，无新增不良反应，安全性良好14，同时，地舒单抗半衰期长，通过皮下注射，给药方便快捷，极大提高了临床治疗的依从性。
本例患者右乳癌伴肺、脑、骨多发转移，经多线抗癌治疗后，取得了显著生存获益，CA水平稳定下降。患者骨转移诊断明确后即开始双膦酸盐类药物治疗，先后接受唑来膦酸、伊班膦酸钠治疗，但骨转移病灶持续进展，并出现下颌骨部疼痛加重，NRS评分明显上升，遂更换地舒单抗，患者接受地舒单抗治疗后，下颌骨部疼痛明显缓解，随访影像学显示原多发溶骨性转移灶钙盐沉积，骨密度增加，出现成骨性改变；碱性磷酸酶水平及NRS评分稳定下降，关键指标肌酐、血清钙均在正常范围内波动，显示出地舒单抗在乳腺癌骨转移治疗中优异的疗效与良好的安全性。因此，在晚期乳腺癌骨转移的治疗中，地舒单抗获益显著，能够更好地为晚期乳腺癌患者的多线治疗保驾护航。
参考文献
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