第五届大脑半球病变精准手术治疗与脑功能保护香山论坛暨GBM高峰论坛（点击此处前往会议报道）于年10月25-27医院成功召开，与会期间，来自美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)的TimothyF.Cloughesy教授带来了精彩讲座Glioblastoma：StandardsofCareandtheRoleforBevacizumab，并接受神外资讯专访，对美国复发性GBM临床治疗和临床研究现状、贝伐珠单抗等抗血管生成治疗策略在复发性GBM治疗中的应用及GBM临床治疗的研究热点等问题进行了详细介绍。
复发性GBM的治疗现状
神外资讯当前，复发性GBM在美国的治疗现状及治疗策略是什么？
TimothyF.Cloughesy教授：
在美国，复发性胶质母细胞瘤是一种很难治疗的肿瘤。我们有很多治疗方法，但我们所做的并没有达到预期。我认为在很多不同的情况下，我们可能会根据患者的情况而选择不同的治疗方法。我会给大家举些例子。但首先，我想大致介绍一下哪些是可以使用的特定疗法。有化疗，如CCNU或替莫唑胺。我想你们这里叫泰道。有些药物，比如贝伐珠单抗，是用于静脉注射的单克隆抗体。同样的情况下，还可以采用其他方法，如放疗和手术。根据特定患者的具体情况，我们可能会选择其中的一种。举个例子，如果肿瘤最初位于某个部位，患者接受放疗、化疗作为一线的标准治疗，之后他们发现更远的部位也出现了肿瘤，并且位于照射范围之外。这种情况下，您需要考虑该部位的放疗，因为它之前没有接受过照射。还有一种情况，患者接受放疗、化疗，然后过了很长一段时间，肿瘤复发，我想这种情况更常见。通常情况下，我们会考虑再次使用化疗，但大多数患者的肿瘤是原位复发。在这段时间内，肿瘤迅速生长，并产生占位效应对大脑造成压迫。这时就需要考虑选择哪种治疗方法用于此种情况，如贝伐珠单抗，也就是安维汀，以期减少对大脑压迫，并在一定时间内使肿瘤得到控制。我想还有一种是有局部复发或远处复发并且手术能够切除的情况，我认为在这种情况下切除肿瘤是可以带来获益的。以上就是我们在美国治疗复发性胶质母细胞瘤的典型方法。
神外资讯您是否认为贝伐珠单抗是当前复发GBM的标准治疗方案之一？
TimothyF.Cloughesy教授：当我们考虑对胶质母细胞瘤使用抗血管生成疗法时，首先想到的是贝伐珠单抗，因为这是我们最常使用的抗血管生成药。在美国，我们认为，贝伐珠单抗是治疗复发性胶质母细胞瘤的标准疗法(SoC)的一部分，我们讨论了现有的许多不同的标准治疗和选择，但是贝伐珠单抗显然是复发性胶质母细胞瘤标准治疗的选择之一。GBM的抗血管生成疗法——贝伐珠单抗的使用
神外资讯有中国医生认为，复发GBM开始用贝伐珠单抗时，初期会取得很好的疗效。但几个月后会产生耐药，肿瘤的进展会变得更快，而且似乎没有方法能够阻止肿瘤进展，所以他们往往将贝伐珠单抗留作GBM的最后一道防线。您怎么看待这个说法？还是您认为贝伐珠单抗应该尽早地使用？
TimothyF.Cloughesy教授：
贝伐珠单抗在美国用于复发性脑肿瘤已经有大约15年的历史。在此期间，有很多关于患者开始使用贝伐珠单抗治疗后会发生什么的观察，我认为在全球范围内，所有存在水肿、占位效应的患者的病情有所改善，对比增强区域有所缩小。到达某个时间点时，会产生贝伐珠单抗疗法相关的耐药。复发性胶质母细胞瘤是一种高度侵袭性疾病。它的生长速度很快，无论我们是使用贝伐珠单抗还是使用其他药物，复发时，肿瘤都会迅速长大。所以不能认为是贝伐珠单抗产生的特别效果，让此类患者的肿瘤生长速度更快，或者更难治疗。只因为他们仅仅是再次复发的患者，而复发肿瘤的治疗非常困难。我们永远无法绕过这一点，无论给予何种治疗，都会迅速起效，但持续作用一段时间后，就不再有效。肿瘤就会长得很快。我认为我们很难说这与贝伐珠单抗的抵抗相关。复发性胶质母细胞瘤对任何疗法都有抵抗。
神外资讯在新发GBM患者术后的Stupp方案同步放疗时，一些患者会产生脑水肿，从而无法继续接受放疗。中国医生会有疑问，这种情况下能否加用贝伐珠单抗来控制脑水肿，从而让放疗顺利地进行下去？
TimothyF.Cloughesy教授：
同时，我认为部分患者在一线就使用贝伐珠单抗也是有帮助的。此类患者包括肿瘤相对较大不能切除，或肿瘤在大脑深处的患者。因为一旦放疗、化疗开始，大脑就会发生变化，肿胀加重，占位效应加剧，所有这些情况都可能在放疗和化疗时发生。肿瘤较大或存在深部肿瘤的患者，神经系统症状恶化的情况并不少见。有时病情恶化后很难再继续治疗。因而我们考虑对这些患者使用贝伐珠单抗，以帮助他们完成放疗和化疗。如今，放疗和化疗仍然是我们最重要的治疗方法，我们必须给患者用，如果我们不能保证患者完成放疗和化疗，患者就会出现问题。因此很多时候，贝伐珠单抗可以用于控制占位效应，控制肿胀，帮助患者完成放疗，并使患者的胶质母细胞瘤得到最佳治疗。
GBM治疗的临床研究热点
神外资讯中国医生对抗血管生成疗法在临床研究的探索非常感兴趣，您认为什么样的研究设计或方案，能够符合未来值得探索的方向和热点呢？
TimothyF.Cloughesy教授：
在美国使用安维汀贝伐珠单抗已经有大约15年的历史了，它的确能为患者带来临床获益，也的确会因为耐药而失效，因此也引起了我们极大的兴趣去思考要如何评估，如何改善抗血管生成治疗的结局。我认为在之前的研究中存在一个很大的误区，就是我们随机组合不同的药物进行单臂研究，而这些研究之间不存在可比性，在美国已经进行了超过项的单臂研究，我们却仍然不知道这些联合疗法是否真的有益。我认为如果中国的研究人员在研究抗血管生成疗法的时候，应该从我们的研究中吸取教训，更好的规划药物组合，并对各种药物组合进行随机分组，再进行比较分析。同时，还可以在贝伐珠单抗治疗前后获取患者样本进行比较，可能会对疾病靶点和耐药机制的发现提供新的证据。此外，影像学检测对于我们了解患者疾病现状十分重要，能将贝伐珠单抗治疗真正获益的患者与只获得贝伐珠单抗抗水肿作用的患者区分开来，以便进一步分析比较，获得新的发现。
神外资讯我们注意到，在今年2月，您的团队在《NatureMedicine》上发表了关于anti-PD-1免疫新辅助治疗用于复发性胶质母细胞瘤的相关研究，您认为未来GBM治疗可能的研究热点或方向有哪些？
TimothyF.Cloughesy教授：
近期一些临床III期研究结果虽然不尽人意，但我认为仍有很多有趣的研究方向能够推进GBM的治疗。大致可以分为两个方向，一个是精准医学、靶向治疗，比如部分GBM患者可能存在末端融合，虽然可能只有1%的概率，但对这部分患者使用针对末端融合的特异性药物，就可能使患者获益，如果通过不断发现新的肿瘤分子特征，研发靶向药物，就可能延长这部分患者的生存期，不断地积累就可能对GBM的治疗带来突破性的进展。另一个是免疫疗法，我们已经对免疫疗法进行了一系列评估，特别是对PD-1抗体疗效的评估，并对复发性的、初诊断的、MGMT甲基化或未甲基化的GBM患者进行了全面的III期研究。迄今为止尚未出现阳性结果。如此看来，PD-1抗体虽然在其他癌症治疗中有一定效果，但并未在GBM的治疗中获益。因而我们尝试使用抗PD-1抗体作为新辅助疗法治疗GBM，这些抗体能够增耗竭性T细胞的数量，它们能够产生免疫反应；然而仅有一系列耗竭性T细胞来产生初始免疫反应是不够的，因为肿瘤还有免疫抑制的特性。我们发现用抗PD-1抗体辅助治疗手术切除肿瘤后的患者，大约一半患者因存在耗竭性T细胞而获益，一些患者无法产生耗竭性T细胞，而没有明显获益。我认为这通过使用这种新辅助疗法来研究免疫疗法对GBM的治疗效果是可行的。通过使用病毒、CTLA-4抗体或双特异性抗体等，改变肿瘤免疫微环境，帮助启动免疫反，都可能有益于GBM治疗。因此，单独使用免疫疗法懂得效果可能不尽人意，但我们应该仍继续研究，通过这些新辅助疗法，我们终会获得关于肿瘤发生情况的答案，然后，我们以此为据，制定相应的策略，可能就会延长患者的生存期，也许当生存期延长到足够长的时候，我们就真的改变GBM的治疗。
对于年轻医师和研究员的寄语
TimothyF.Cloughesy教授：
我要对所有年轻的研究人员说，不管在世界任何地方，不论是中国的研究人员还是美国的研究人员，我们都有义务为改变疾病治疗现在而努力。对于神经外科医生也是一样，虽然他们都是最训练有素的医生，然而，仍然没能改变疾病，所以仅仅是做好一名临床医生是不够的，必须同时致力于做研究，努力寻找疾病于的根源，致力于改变疾病的诊疗现状。作为医生的优势是要面对无数的患者，而做研究的灵感正应该来源于患者。当然，同时还要保证方法学的完整性，我们才能获得想要的答案，并推动疾病的治疗向前发展。总而言之，希望神经外科的医师不仅要专注于做手术，还要做好研究，为改变疾病现状而努力。
往期回顾
会议报道
第五届大脑半球病变精准手术治疗与脑功能保护香山论坛暨GBM高峰论坛
采访嘉宾介绍TimothyF.CloughesyM.D.,Ph.D.
美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)教授
美国国家脑瘤学会（NBTS）医学咨询委员会副主席
美国食品药品管理局（FDA）及StopCancer基金研究员
GBMAGILE执行委员会成员
GCAR首席医学官及专家组成员
本和凯瑟琳常春藤基金会联盟成员
美国临床肿瘤学会（ASCO）成员
美国神经病学学会（AAN）成员
北美神经肿瘤学会成员
UCLA基金会ArtoftheBrain联合创始人兼主席
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